fd的診斷與治療進展

1、FD的診斷與治療進展,中國醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院遲 晶,主要內(nèi)容,FD的流行病學調(diào)查FD的定義與發(fā)病機制FD的診斷FD的治療,一、FD的流行病學調(diào)查,,功能性消化不良,臨床上十分常見，幾乎每個人一生中都有過消化不良癥狀，只是持續(xù)時間的長短、影響生活的程度不同，但要在人群中確定FD的發(fā)病率是難以做到的。目前尚無準確的數(shù)據(jù)。流行病學調(diào)查顯示FD占消化內(nèi)科門診的30-40%。其主要癥狀包括上腹脹，餐后飽脹、噯氣、早飽、腹痛、厭食、惡心、

2、嘔吐等。,器質(zhì)性消化不良 消化系統(tǒng)的良惡性疾病均可引起消化不良，其中以消化性潰瘍和胃食管反流?。℅ERD）最為多見，消化系統(tǒng)惡性病變引起的消化不良在我國也不少見 。消化系統(tǒng)以外的疾病也可引起消化不良，如糖尿病、慢性腎功能不全、充血性心力衰竭、甲狀腺功能亢進癥以及硬皮病等。某些藥物如NSAID、選擇性環(huán)氧合酶（COX）-2抑制劑、茶堿、口服抗生素及補鉀劑等均可引起消化不良癥狀,,西方消化不良流行病學,消化不良影響約1/4人口（發(fā)

3、達國家）每年新發(fā)病例約10%，約15%癥狀嚴重就醫(yī)7%患者因消化不良就醫(yī),Slesinger,et al 2002,,,我國消化不良流調(diào)資料,廣東地區(qū)城鎮(zhèn)居民（N=3234） 18.9%1天津部分人群（N=3348） 23.3% 1黑龍江省部分人群（N=6352） 35.2%2嚴重影響生活質(zhì)量,1、陳旻湖 2003年2、王愛民 中華現(xiàn)代內(nèi)科學 2005年第二卷第9期,,,老年人消化不良發(fā)病率是普通人群的兩倍,王愛民

4、 中華現(xiàn)代內(nèi)科學 2005年第二卷第9期,,,,70%消化不良患者存在胃腸動力障礙,,,,,,,,,,惡心嘔吐燒心上腹痛腹脹早飽減重,胃節(jié)律紊亂的FD患者各癥狀出現(xiàn)百分率(n=135) Chey WY 1996,0,50,100,(%),90,80,70,70,100,100,100,,FD and GERD The diseases of the

5、 21st century,,1900,,Pepticulcer,,,FD,GERD,,2000,GastricCancer,Dyspepsia in the 21st Century,男408例，女757例，占消化?？崎T診患者的16.2%,鐘英強,等,FD與其他FGID重疊的機制,遺傳易感性內(nèi)臟高敏性CNS-ENS功能異常精神心理因素感染與炎癥,FD重疊癥的解讀,消化道同一部位的感覺可受多個部位神經(jīng)元調(diào)控，而一個神經(jīng)節(jié)又可

6、參與消化道多部位的神經(jīng)調(diào)控。近年來研究指出，內(nèi)脹感覺通路與大腦邊緣系統(tǒng)重疊的共同通路學說可部分解釋這種現(xiàn)象。目前不同組合的重疊原因尚不很清楚，可能與個體的不同胃腸道局部或神經(jīng)系統(tǒng)存在容易引起異常動力或感覺紊亂的因素有關。,二、FD的病因與發(fā)病機制,,FD,,病因與發(fā)病機制,功能性消化不良研究的新概念,以往研究的焦點： 胃排空的延遲、 胃受容擴張能力的下降 內(nèi)臟的敏感性增強等近年研究發(fā)現(xiàn)：

7、 感染因素、 精神心理因素、 遺傳易感性 胃腸激素,上消化道動力異常,胃底受容性舒張胃排空遲緩胃、十二指腸協(xié)調(diào)障礙（腸胃抑制反射減弱）MMC異常,功能性消化不良 1、運動功能障礙 FD患者近端胃適應性舒張功能受損，順應性下降，致使餐后胃內(nèi)食物分布異常，引起餐后飽脹、早飽等。FD患者還存在MMC Ⅲ期出現(xiàn)次數(shù)減少、Ⅱ期動力減弱及胃十二指腸反流等。研究表明，運動功能障礙

8、是FD的主要發(fā)病基礎，約有40%的 FD患者存在胃排空延緩，可能與胃電節(jié)律紊亂有關,功能性消化不良 2. 內(nèi)臟高敏感性： FD患者對胃擴張刺激產(chǎn)生不適感的嚴重程度明顯高于健康對照者, 表明FD患者存在內(nèi)臟高敏感。內(nèi)臟高敏感可解釋患者餐后出現(xiàn)的上腹飽脹或疼痛、早飽、體重下降等癥狀。3. 胃酸分泌： 雖然FD患者基礎胃酸分泌在正常范圍，但刺激引起的酸分泌增加，臨床上患者的酸相關癥狀如空腹時上腹部不適或疼痛、進食后

9、減輕，以及抑酸治療有效均提示其癥狀與胃酸的關系。,功能性消化不良 4. 幽門螺桿菌（Hp）感染： 對Hp感染是否為FD的發(fā)病因素尚存在爭議，國內(nèi)學者的共識意見為Hp感染是慢性活動性胃炎的主要病因，有消化不良癥狀的Hp感染者可歸屬FD的范疇。5. 精神心理因素： 約半數(shù)以上FD 患者存在精神心理障礙，F(xiàn)D癥狀的嚴重程度與抑郁、焦慮及恐懼等有關，因此，精神心理社會因素是 FD 發(fā)病的重要因素之一。,與胃腸動力協(xié)調(diào)

10、性的相關基本概念,胃腸平滑肌電活動控制協(xié)調(diào)運動靜息電位慢波電位動作電位,胃腸平滑肌的電位,正常胃電節(jié)律,胃電3次/min,胃動過速(>4次/min)胃動過緩(<2次/min)胃節(jié)律紊亂,胃電節(jié)律紊亂,表現(xiàn): 胃收縮無力，胃運動及協(xié)調(diào)性消失，固體排空延緩,(標準2-4 cpm),健康人與功能性消化不良(FD)患者胃電圖運行功率譜EGG 通過富里葉頻譜分析，提供準確的頻率和主功率,健康人,FD患者,餐前,餐后,餐前

11、,餐后,頻率(CPM),頻率(CPM),間隔2 min,正常慢波，主頻 3 cpm，餐后主功率?,不正常慢波，>70%節(jié)律紊亂,體表胃電與遠端胃收縮的對應關系

12、 Gu CM,et al. 1998,體內(nèi)胃運動,體表胃電,空腹胃是否運動 ？,人和哺乳動物的空腹胃腸運動模式為消化間期移行性復合運動 ，稱為MMC (Migrating Motor Complex) MMC運動的特征 ① 時相性 ② 周期性 ③ 協(xié)調(diào)性（移行性）,MMC運動的作用,消化間期排空

13、，靠MMCⅢ期把消化期留下大塊食物由胃排入十二指腸促進胃-幽門-十二指腸-膽道運動的協(xié)調(diào)性促進胃酸-膽汁-胰液分泌協(xié)調(diào)性MMCⅢ期是饑餓信號，驅使個體尋找食物,根據(jù)MMC出現(xiàn)的靜息期和運動收縮期的變化可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四個時相。Ⅰ相為靜止舒張期，無收縮波Ⅱ相有間斷收縮Ⅲ相為強烈高振幅收縮期Ⅳ相為恢復期 MMC運動的作用是多方面的 ，其中最重要的作用是促進胃十二指腸運動及分泌的協(xié)調(diào)性。第一協(xié)調(diào)胃竇和幽門的協(xié)調(diào)運動。第二協(xié)

14、調(diào)性是胃竇與十二指腸協(xié)調(diào)運動。,胃-膽囊-Oddi括約肌協(xié)調(diào)運動,空腹（胃內(nèi)為MMCⅠ期）,空腹（胃內(nèi)為MMCⅡ期）,空腹（胃內(nèi)為MMC Ⅲ 期）,松弛,收縮,收縮,松弛,松弛,0.1ml/min,1ml/min,3ml/min,收縮,胃-幽門-十二指腸-膽道的協(xié)調(diào)運動,胃竇幽門協(xié)調(diào)運動胃竇十二指腸協(xié)調(diào)運動胃-膽囊-Oddi括約肌協(xié)調(diào)運動,,,,,,胃竇MMC III,幽門(開放 90%),流量,MMC Ⅲ期的“清道夫”排空功能是

15、胃竇收縮與 幽門開放協(xié)調(diào)作用的結果,510,30,10 0,cm Hg,cm Hg,cm Hg,,,,10s,,,,,,胃竇幽門協(xié)調(diào)運動,MMC III 相與膽汁分泌高峰同步,胰液量（ml）,蛋白酶,次/15min,MMC III 相與胰液分泌高峰同步,,,,,胰液分泌,MMC,,時間 (間隔 15min),健康人MMC,糖尿病患者MMC胃腸動力低下，缺少M

16、MCIII相,胃腸肽類激素與胃腸動力,1 膽囊收縮素2 胃泌素3 生長抑素4 胰高血糖素5 促胰液素6 血管活性腸肽7 阿片肽8 胃動素9 胰多肽10 神經(jīng)降壓素,30%～50%的FD患者無運動異常的證據(jù)目前對動力障礙與臨床癥狀的關系有不一致的表現(xiàn) 不是所有FD患者對促動力藥物都有效,運動異常 ——解釋FD發(fā)病機理中的不足,,低閾值刺激即可引起反應或不適 正常人不被感知的生理刺激，在疾病情況

17、 下被感知，引起腹脹不適、早飽等 對傷害性刺激反應強烈 劇烈疼痛 ——FD的內(nèi)臟感覺過敏主要指前兩者,內(nèi)臟感覺過敏,,內(nèi)臟感覺過敏,對機械刺激的敏感性增加，尤其 近端胃對機械擴張的敏感性增加 對化學刺激的敏感性增加,內(nèi)臟感覺異常,反射性感覺障礙：脊髓后根感覺神經(jīng)原的功能障礙信號感知障礙：內(nèi)臟閾值減低對物理或化學性刺激產(chǎn)生高敏反應肥大細胞活化而分泌炎性介質(zhì)起著關鍵作用,內(nèi)臟高敏性

18、,表現(xiàn)腹痛或腹部不適腹脹飽脹打嗝體重減輕,內(nèi)臟感覺過敏（化學刺激）,1 FD及正常人胃內(nèi)灌酸后，發(fā)現(xiàn)53.8%的FD存在對胃酸的高敏感性2 FD空腹時的胃內(nèi)及十二指腸內(nèi)的pH值較正常對照無差異，但在十二指腸內(nèi)灌酸后，F(xiàn)D中有惡心的患者明顯多于正常對照組，說明FD對酸刺激的感覺閾值降低,FD患者壓力感覺閾值 ——電子恒壓器法,P<0.05,P<0.05,,,,,

19、FD患者容積感覺閾值 ——飲水負荷試驗,,,,李啟祥,朱良茹,侯曉華 中華內(nèi)科雜志 2004;43(6):436-438,腸神經(jīng)系統(tǒng)功能異常,內(nèi)臟高敏表現(xiàn)為對生理刺激出現(xiàn)的不適感，對傷害性刺激呈現(xiàn)強烈的反應。,FD與感覺異常的物質(zhì)基礎,FD與感覺異常的物質(zhì)基礎,神經(jīng)中樞功能異常 半數(shù)FD正常的內(nèi)臟傳入信號在脊髓、腦的水平被放大，產(chǎn)生過強反應 FD的癥狀產(chǎn)

20、生：①胃排空延遲者是通過機械感受器產(chǎn)生；②胃排空正常者，則由于中樞信號放大作用同樣可以產(chǎn)生,,,,,Motility,InflammationHP,Secrete,,,,,,,感覺、動力、分泌和炎癥的關系,sensation,精神心理因素,FD患者的焦慮與抑郁狀態(tài)與內(nèi)臟感覺過敏相關FD患者成人期的精神創(chuàng)傷與胃內(nèi)臟高敏有關，而兒童期的創(chuàng)傷則與胃排空異常有關FD患者癥狀的加重與精神心理因素有關精神心理異常決定FD患者的特殊思維和就醫(yī)

21、行為,Gastroenterology，2006，130（5）,消化不良與心理因素、精神障礙有關， FD 患者焦慮的發(fā)病率很高，心理因素盡管不能完全解釋FD的發(fā)生，也不是診斷FD所必須，但被認為是FD患者疾病體驗和疾病行為的重要調(diào)節(jié)因子，并可能最終影響預后。早期負性生活事件是FD患者生活質(zhì)量不良的報警因素。,占FD患者的59.2%，抑郁自評量表（SDS）,鐘英強,等,感染因素與FD發(fā)病的關系,目前尚無明確的證據(jù)肯定Hp感染就是FD的病因

22、黏膜炎癥至少在某種程度上是內(nèi)臟高敏感性和內(nèi)臟致敏的一個決定因素。,三、FD的診斷,,FD的主要表現(xiàn),FD的RomeⅢ診斷標準,一、必須包括以下1條（？）或全部1 餐后飽脹不適2 早飽3 上腹痛4 上腹燒灼感二、排除可解釋癥狀的其他器質(zhì)性疾病診斷之前至少6個月存在癥狀，且后3個月符合診斷標準,FD亞型的修訂,羅馬Ⅱ：潰瘍型、動力障礙型、和不定型羅馬Ⅲ：餐后不適綜合癥( postprandial distress

23、 syndrome, PDS)上腹痛綜合癥( epigastric pain syndrome, EPS),FD的餐后不適綜合征診斷標準,一、必要標準1 發(fā)生在正常進食量后的餐后飽脹不適，且 每周發(fā)作數(shù)次2 早飽，阻止了正常進食，每周發(fā)作數(shù)次診斷之前至少6個月存在癥狀，且后3個月符合診斷標準二、支持標準1 上腹部發(fā)緊或餐后惡心或打嗝2 可同時存在上腹痛,FD的上腹痛綜合征診斷標準,一、必要標準

24、1 每周至少1次中等程度的上腹痛或燒灼感2 疼痛是間斷的3 排便或排氣后不能緩解4 不符合膽囊或Oddis肌疾病的診斷標準 診斷之前至少6個月存在癥狀，且后3個月符合診斷標準二、支持標準1 疼痛可為燒灼樣，但不包括胸骨后2 疼痛可由進餐誘發(fā)或緩解，但可在禁食時發(fā)生3 可同時存在餐后不適綜合征,膽囊及Oddis括約肌功能紊亂診斷標準,局限于上腹和/或右上腹的疼痛發(fā)作并具備以下標準發(fā)作持續(xù)3

25、0分鐘或以上在不同的時間間隔段癥狀復發(fā)疼痛維持在一個穩(wěn)定的水平疼痛呈中到重度并足以干擾病人的日常活動或需要急診排便后、改變體位和應用制酸藥后疼痛不緩解排除可解釋癥狀的其他疾病,消化不良的診斷,羅馬Ⅲ對消化不良的主要癥狀給予的定義如下，①餐后飽脹：食物長時間存留于胃內(nèi)引起的不適感；②早飽感：指進食少許食物即感胃部飽滿，不能繼續(xù)進餐；③上腹痛：位于胸骨劍突下與臍水平以上、兩側鎖骨中線之間區(qū)域的疼痛；④上腹燒灼感：局部的灼熱感，與燒

26、心不同；燒心是指胸骨后的燒灼樣疼痛或不適，是GERD的特征性癥狀。,消化不良的診斷,詢問病史時需了解：①消化不良癥狀及其程度和頻度；②癥狀的發(fā)生與進餐的關系，有無夜間出現(xiàn)癥狀，以及癥狀與體位、排便的關系；③進食量有無改變，有無體重下降及營養(yǎng)狀況；④患者的進食行為、心理狀態(tài)以及是否影響生活質(zhì)量；⑤有無重疊癥狀，如燒心、反酸、腹瀉或便秘等；⑥引起消化不良的可能病因，注意有無警報征象。,消化不良的診斷,消化不良的警報征象包括消瘦、貧血、上腹

27、包塊、頻繁嘔吐、嘔血或黑便、年齡40歲以上的初發(fā)病者、有腫瘤家族史等。對有警報征象者建議及時行相關檢查。對有精神心理障礙者，也建議及時進行檢查，明確排除器質(zhì)性疾病對解釋病情更為有利,,,消化不良的診治流程,四、FD的治療,,FD規(guī)范性治療的策略,按FD治療指南結合經(jīng)驗性用藥聯(lián)合治療的必要性綜合治療的重要性堅持個體化治療抗焦慮抑郁藥的治療循證醫(yī)學指導治療,FD治療的措施,一般治療：生活習慣、食物、藥物促動力藥物治療（M）：多潘

28、立酮、莫沙必利、伊托必利動力調(diào)節(jié)藥（MT）：曲美布汀抗抑郁焦慮藥物（SSRI、SSNI）：文拉法辛、黛力新、氟西汀、舍曲林等抑制胃酸的治療：H2拮抗劑、PPI根除HP治療：PPI+克拉霉素+甲硝唑二甲硅油制劑應用：復方泌特片劑中藥,可改變胃腸動力和感覺功能的藥物（一）,（1）選擇性血清素重吸收抑制劑（SSRI）可改變胃腸動力，對內(nèi)臟高敏性有較好治療作用（2）5-HT受體類型制劑： 5-HT3受體抑制劑、 5-HT4受體

29、（莫沙必利）和部分受體激動劑 （澤馬可）、（3）胃動素受體激動劑：紅霉素（4）三種神經(jīng)激肽受體-1、2、3：介導胃腸道內(nèi)P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A、B的生物作用，可抑制動力、敏感性、分泌和炎癥,Gastroenterology，2006，130（5）,可改變胃腸動力和感覺功能的藥物（二）,（5） ?-2腎上腺受體激動劑：可樂定可降低結腸張力以及膨脹時的痛覺（6）阿片受體?、?、?配體： ?阿片受體激動劑已作為治療FGID的高敏感性的

30、一種藥物來研究（7）膽囊收縮素：對胃腸道收縮和分泌起主要作用（8）大麻素（CB1）受體激動劑：通過抑制Ach釋放而減慢了胃腸通過時間（9）內(nèi)臟敏感調(diào)節(jié)藥：生長抑素2受體激動劑和5-HT3受體抑制劑,Gastroenterology，2006，130（5）,促動力藥,改善和消除功能性消化不良癥狀促進胃排空協(xié)調(diào)胃-幽門-十二指腸運動防止和消除十二指腸胃反流加強MMC Ⅲ期的運動,常用胃腸促動力藥物,膽堿能受體激動劑：新斯的明

31、多巴胺受體阻斷劑：胃復安、嗎丁啉阿片受體抑制劑：納洛酮胃動素受體激動劑：紅霉素5－HT4受體激動劑：西沙必利、莫沙必利激素類：米索前列醇,胃腸動力藥的發(fā)展史,1960s,1970s,1980s,,,,,胃復安紅霉素,多潘立酮,西沙必利,莫沙必利伊托必利替加色羅Tegaserod,1990s,第一代,第二代,第三代,第1代胃腸動力藥,胃復安 （1）多巴胺（DA）受體阻斷劑，促進肌間神經(jīng)叢釋放Ach，作用化學感受器而止

32、嘔，能刺激胃竇收縮，改善胃和十二指腸的協(xié)調(diào)運動，促進胃排空 （2）大劑量可作用5-HTR3，既是5-HTR4激動劑，又是5-HTR3拮抗劑紅霉素 為胃動素受體的激動劑，小劑量可誘發(fā)一個新的MMC，大劑量增加消化期和間期的小腸快波。其衍生物EM523和EM574為新型而有前途的動力藥,第2代胃腸動力藥,嗎丁啉 多巴胺D2受體阻斷劑，促進肌間神經(jīng)叢釋放Ach，主要作用外周，透過血腦屏障的能力差，因此其不良反應比

33、胃復安少,第3代胃腸動力藥,Cisapride：5-HTR4激動劑，大劑量時是5-HTR3拮抗劑，有中樞止嘔作用。其T1/2為10h，1-2h達峰濃度，血漿蛋白結合率為97.5%，無耐受性Mosapride：5-HTR4激動劑，5-HTR3拮抗劑Tegaserod：5-HTR4部分激動劑伊托必利：多巴胺D2受體拮抗劑+乙酰膽堿酯酶抑制劑5-HTR3拮抗劑：樞復寧和康泉，化療止嘔藥物,嘔吐中樞,,,,催吐化學感受器促發(fā)區(qū),嗎丁啉,

34、D2R,,ENS膽堿能神經(jīng),ENSDA能神經(jīng),,,（?）,（?）,（+）,,[Ca2+]i cAMP,MR D2R D2R,,ACh(+),,,,,莫沙必利,,ENS-肌間神經(jīng)叢DA-多巴胺D2R-多巴胺2受體MR-膽堿能受體Ach-乙酰膽堿（＋）－激動（－）－阻斷5-HT4R-5羥色胺4受體,胃腸道平滑肌,,5-HT4R,馬來酸替加

35、色羅,,,兩類促動力藥物作用機理比較,（?）,,,,,ENS動 力,感 覺,分 泌,,炎癥免疫,,,,,,,,CNS,,腦腸軸,,莫沙必利,,SSRI、SNRI,促動力藥在FGIDs治療中的地位,由于功能性消化不良(FD)的排除診斷費時,費錢,因此國外推薦對首診患者應采取以下步驟(1)詢問病史,確認癥狀是否來源于胃十二指腸區(qū)域;(2)排出報警癥狀；(3)排除服用非甾體抗炎藥史；(4)有典型反流癥狀者，先給予足量質(zhì)子泵抑制劑