胰島素及4其應(yīng)用

1、胰島素及其應(yīng)用,莊玉君,主要內(nèi)容,胰島素治療及其研發(fā)進展胰島素注射裝置及其研發(fā)進展,IFG空腹血糖減損; IGT糖耐量減損; IPH單純負荷后高血糖,,,,,空腹血糖,負荷后血糖,6.1mmol/L,7.0mmol/L,7.8mmol/L,11.1mmol/L,,IPH,IFG/IGT,IGT,IFG,,T2DM,糖尿病的診斷,所涉及的幾個概念,正常的血糖值：空腹：指的是餐后2小時：隨機：指的是低血糖,中國2型糖尿

2、病患者血糖控制現(xiàn)狀,潘長玉等，中國城市中心醫(yī)院糖尿病健康管理調(diào)查，中華內(nèi)分泌代謝雜志，20：420-424，2004,,達標率%,血糖達標患者人數(shù)不足２６％,HbA1c,HbA1c( %),UKPDS: 無論強化還是常規(guī)治療HbA1c 逐年升高,,強化治療組,常規(guī)治療組,年,D 0.9%,年,?細胞功能衰竭,Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258,診斷后年數(shù),?細胞功能

3、(%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,,60,80,100,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,UKPDS,,,Diet,,糖尿病病程,7,6,9,8,HbA1c (%),10,,,,,2型糖尿病的藥物治療---血糖達標,何時開始胰島素治療 ——國際性指南,IDF 2005:實際上大部分2

4、型糖尿病患者要達到建議的血糖控制目標需要外源的胰島素治療當(dāng)口服藥物和生活方式干預(yù)不能使血糖達標時，應(yīng)開始胰島素治療；當(dāng)口服藥物已使用至最大劑量仍HbA1c >7.5%，開始胰島素治療ADA 2006：未治療達標的患者盡早加用胰島素治療生活方式干預(yù)加最大劑量二甲雙胍治療后HbA1c≥8.5%者，可以開始胰島素治療,,胰島素的研發(fā)史,18世紀至今，胰島素的研究經(jīng)歷了五個階段： ? 發(fā)現(xiàn)胰島素

5、 ? 得到胰島素 ? 了解胰島素 ? 合成胰島素 ? 改造胰島素,胰島素的來源,胰腺是人體重要的消化器官，主要包括分泌消化酶為主的外分泌細胞和導(dǎo)管系統(tǒng)，及由多種內(nèi)分泌細胞組成的胰島。 胰島素是由胰島中B 細胞分泌的肽類激素，分子結(jié)構(gòu)為51個氨基酸組成有兩個二硫鍵連接的２條肽鏈。,胰島素單體,胰島,胰腺,胰島素的合成與分泌,ß 細胞

6、最初生成胰島素原，后經(jīng)分泌小泡運送到細胞膜，由胞吐作用經(jīng)細胞膜釋放入血。釋放過程中脫去一段C肽，形成A、B鏈結(jié)構(gòu)的胰島素。血液中內(nèi)生胰島素和C肽的比例是對等的。,胰島素原,C肽,B鏈,A鏈,胰島素的結(jié)構(gòu),胰島素的兩個肽鏈分別為21個氨基酸組成的A鏈和30個氨基酸組成的B鏈，氨基酸排列有種屬差異。 豬胰島素與人胰島素僅在B鏈第30位氨基酸上有所不同，牛胰島素在A鏈上還有兩個氨基酸不同。,人胰島素的一級結(jié)構(gòu),,降糖激素 胰島素,

7、升糖激素 皮質(zhì)醇 甲狀腺素 生長激素 腎上腺素 胰高糖素,,,,胰島素——體內(nèi)唯一的降糖激素,胰島素的作用,受血糖濃度增加及體內(nèi)其他因素調(diào)節(jié)釋放入血液，運送到全身各組織、臟器；與臟器內(nèi)細胞膜上的胰島素受體結(jié)合，經(jīng)過一系列的生物化學(xué)反應(yīng)，促進細胞對葡萄糖的攝取、儲存和利用，也有利于脂肪、蛋白質(zhì)的合成代謝。胰島素是人體能量代謝不可缺少的激素之一。,,胰島素的主要代謝作用,一、碳水化合物代謝

8、 增加葡萄糖利用 減低糖異生 增加糖原合成二、脂肪代謝 增加脂肪合成 減少脂肪分解 降低酮體生成,三、蛋白代謝 增加蛋白合成 降低蛋白分解,胰島素的分泌,通過細胞排粒作用，釋放入血液 基礎(chǔ)分泌量：24U，進餐刺激：24U Ca++增加微管微絲活動，加速?細胞顆粒的移動 ?細胞的胰島素分泌功能是被葡萄糖傳感器調(diào)控的,胰島素的分泌時相,第一時相：快

9、速分泌相 ?細胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱第二時相：延遲分泌相 快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,30,60,90,Time (

10、mins),第一時相,第二時相,,,時間 (分鐘),血漿胰島素 mU/L,,,,靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌,胰島素的代謝與分解,半衰期:4-5分鐘清除主要在肝臟和腎臟清除流經(jīng)肝臟的胰島素約40%被提取并被代謝分解。肝臟、腎臟和周圍組織對胰島素的代謝清除率比約為6:3:2,用于糖尿病的治療-目的,預(yù)防嚴重代謝紊亂預(yù)防長期的大血管和微血管并發(fā)癥緩解高血糖引起的癥狀 避免頻繁的低血糖發(fā)生改善生活質(zhì)量，延長壽命,胰島素治

11、療的適 應(yīng) 癥,1型DM2型DM急性并發(fā)癥時，如創(chuàng)傷、手術(shù)、酮癥酸中毒、高滲綜合征、感染等肝、腎功能嚴重損害不能耐受口服降糖藥口服降糖藥療效減弱，磺脲類藥物失效口服降糖藥效果漸差，可合用或改用胰島素空腹血糖大于250 mg/dl糖尿病合并妊娠其它因素引起的糖尿病，如繼發(fā)性胰腺疾病、內(nèi)分泌疾病、 伴糖代謝遺傳的一些遺傳性疾病的糖尿病,糖尿病病人接受胰島素治療者約占25-30 %，以 2型糖尿病為

12、多。,胰島素在糖尿病患者中的應(yīng)用,胰島素治療的不良反應(yīng),常見低血糖反應(yīng)胰島素性水腫（4~6周）眼屈光不正2型肥胖病人體重增加罕見皮下脂肪萎縮或肥大胰島素過敏胰島素耐藥,,胰島素不斷研發(fā)進步的趨勢,動物胰島素向人胰島素的飛躍,能使胰島素的注射劑量降低20%；可以顯著地改善血糖控制；可以明顯降低低血糖和過敏反應(yīng)、脂肪組織肥大、萎縮等副反應(yīng)的發(fā)生。,諾和靈®人胰島素的特點,與人體自身分泌的胰島素結(jié)

13、構(gòu)完全一致 以酵母細胞為宿主基因合成 免疫原性最低 副反應(yīng)最低使用劑量少：由動物胰島素轉(zhuǎn)換為諾和靈® 人胰島素，平均劑量減少15％－30％ 劑型完全，滿足不同糖尿病患者血糖控制 的要求,短效人胰島素,中性可溶性人胰島素?zé)o色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、靜脈點滴,起始作用時間:0.5小時最大作用時間:1至3小時作用維持時間:8小時,中效人胰島素,低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于

14、皮下注射,起始作用時間：1.5小時最大作用時間：4至12小時作用維持時間：24小時,預(yù)混人胰島素,雙時相低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射,起始作用時間：0.5小時最大作用時間：2至8小時作用維持時間：24小時,預(yù)混人胰島素,雙時相低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射,起始作用時間：0.5小時最大作用時間：2至8小時作用維持時間：24小時,通過辯別顏色就可以選擇諾和靈®的種類,短效諾和靈&#

15、174;R 黃色,中效諾和靈®N 綠色,預(yù)混諾和靈®30R 紅棕色,預(yù)混諾和靈®50R 灰色,,,,胰島素治療方案,,,,,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00）,,,上午 下午 夜間,R

16、 R NPH NPH,,,,30R/50R,30R/50R,,,,,,,,,,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00）,,,上午 下午

17、 夜間,R R R NPH,,,,胰島素治療方案,,,,,,,,,,早餐 午餐 晚餐 睡前（1

18、2：00）,,,上午 下午 夜間,R R R NPH,,,,,胰島素治療方案,人胰島素應(yīng)用的局限性,吸收較慢,,,作用時

19、間長,,注射時間不方便,,,餐后高血糖,低血糖危險增加,可溶性人胰島素的自我聚合: 單體 ->雙體 -> 六聚體,Whittingham JL et al. Biochemistry 1998;37:11516,2條B鏈20－29位氨基酸間相互作用形成雙體,皮下組織,Mol/l,擴散,毛細血管膜,10–3,10–4,10–5,10–8,,,,,Adapted

20、 from Brange J et al. Diabetes Care 1990;13:923,六聚體,雙體,單體,,,胰島素皮下注射后的解聚,,,生理性胰島素曲線與目前人胰島素制劑曲線的比較,超過3/4的患者無法在餐前30分鐘注射胰島素,,,,13%,23%,64%,,,30min,,15-30min,,<15min,Overmann H, Heinemann L. Injection-meal interval: recom

21、mendations of diabetologists and how patients handle it. Diabetes Res Clin Prac 1999; 43: 137-142.,臨床需要起效更快的胰島素制劑—速效胰島素類似物,什么樣的胰島素制劑能滿足我們的需要？,快速達峰，模擬餐時胰島素分泌長時間起效，模擬基礎(chǔ)胰島素分泌雙相胰島素，同時模擬基礎(chǔ)和

22、餐時胰島素分泌,20世紀末：人胰島素類似物研制成功,改造胰島素,胰島素的蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)對維持其生物活性有很重要的意義，人工合成的胰島素制劑受此影響在皮下注射后需有一定的解離時間才能發(fā)揮效力，故治療時需提前20-30分鐘注射胰島素。糖尿病人需要更接近生理狀態(tài)、使用方便的胰島素制劑。利用基因重組技術(shù)，修飾胰島素的氨基酸組合：,人胰島素向胰島素類似物的飛躍,速效胰島素 類似物 Aspart（諾和銳） ; Lispro

23、 長效胰島素類似物 Detemir（諾和平）; Glargin 預(yù)混胰島素類似物 諾和銳30,速效胰島素類似物,作為藥物的胰島素六聚體,吸收和代謝慢 其B鏈第28位(脯氨酸)是容易聚合的關(guān)鍵部位 采用基因技術(shù)將其替換成其他氨基酸 如Aspart: B28脯氨酸?天門冬氨酸 Lispro: B28脯氨酸 B29賴氨酸 表現(xiàn)出單體胰島素的

24、特性---吸收快, 代謝快,作用時間短,Aspart－單個氨基酸替代,胰島素的解離時間,胰島素類似物Aspart，Lispro,,諾和銳與人胰島素作用時間對比,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,血漿胰島素濃度,諾和銳,常規(guī)人胰島素,NPH胰島素,時間（小時）,,,起效時間：10~20分鐘達峰時間：4

25、0~50分鐘最大作用時間： 1~3小時作用持續(xù)時間：3~5小時,速效胰島素類似物的優(yōu)點,更接近生理狀態(tài)下餐后胰島素分泌的模式， 能更好的降低餐后1小時和2小時的血糖 由于在體內(nèi)半衰期短，較少發(fā)生低血糖 進餐時或者餐后注射，更靈活的生活方式 在胰島素泵中使用，較普通胰島素對血糖的控制 更有效,慢作用長效胰島素類似物-Insulin Detemir,長效胰島素類似物 –Glargin,在人胰島素B31-

26、B32-增加了2個精氨酸，A21位由甘氨酸替代天門冬氨酸,Glargin緩慢釋放的機制,澄清溶液 (pH 4.0)皮下(pH 7.4)注射后 沉淀析出 六聚體緩慢釋放 作用時間持久,長效胰島素類似物特點,沒有明顯的峰值，可持續(xù)24小時為強化治療提供很平緩穩(wěn)定的基礎(chǔ)胰島素不能降低餐后血糖，需要與短效胰島素連用Detemir－中性、皮下呈可溶狀態(tài)，吸收穩(wěn)定glargine－酸性、皮下呈晶體狀態(tài)，吸收不

27、穩(wěn)定,,,,,胰島素治療方案,,,,,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00） 早餐,,,上午 下午 夜間,,,,,,Detemir Glargine,組成,預(yù)混胰島素類似物--諾和銳®30,,30%,諾和銳?30,精蛋白結(jié)合結(jié)晶門冬胰島素,門冬胰島

28、素,,,,,30%,人胰島素30R,可溶性人胰島素,,,中效胰島素 (NPH),雙相混懸:,門冬胰島素吸收迅速，控制餐后高血糖,諾和銳30 --更接近生理性胰島素分泌模式,,,,,生理性胰島素分泌模式,門冬胰島素,精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素,諾和銳®30,諾和銳30 的作用時間,胰島素類似物的優(yōu)勢,速效胰島素類似物： 更好的餐后血糖控制 更少的低血糖發(fā)生率

29、 更方便靈活的給藥時間預(yù)混胰島素類似物： 更好的餐后血糖控制 更少的夜間及嚴重低血糖發(fā)生率 同時提供基礎(chǔ)胰島素分泌可溶性長效胰島素類似物： 提供平穩(wěn)的基礎(chǔ)胰島素水平,胰島素注射系統(tǒng)發(fā)展趨勢,操作簡便、易教易用，是注射系統(tǒng)的發(fā)展趨勢,一次性注射器,諾和筆? ＋諾和靈? ＋諾和針? ＝,準確注射胰島素的一體化解決方案,胰島素注射系統(tǒng)的進展趨勢

30、,,,特充注射系統(tǒng)（FlexPen）,諾和靈R,,,,,諾和靈N,諾和靈30R,諾和銳30R,諾和銳,,1、作為預(yù)填充型的胰島素注射系統(tǒng)，特充 易教易學(xué)易用，能夠大大減少醫(yī)生和患 者教筆和學(xué)筆的時間2、特充能夠減輕新開始胰島素治療患者 的心理性抵抗 ,提高患者對胰島素治療 的順應(yīng)性,特充注射系統(tǒng)（FlexPen） －胰島素初始之選,諾和針® – 最佳的舒

31、適度帶來最佳的順應(yīng)性,針頭尖端銳利玻璃珠電子磨光外表硅化膜處理,諾和針 32G,損傷更少滲漏更少 注射疼痛更少,NEW,胰島素的其他給藥模式,胰島素泵 持續(xù)性皮下胰島素輸注(CSII) 可根據(jù)血糖變化規(guī)律個體化地設(shè)定一個持續(xù)的 基礎(chǔ)輸注量和餐前大劑量 人工胰腺 一種連接胰島素泵和葡萄糖感受器的裝置.通過 植入的葡萄糖感受器隨時監(jiān)測血糖變化,再由胰島素泵按需要向皮下注入胰島素,胰島素肺部給

32、藥,肺部吸入給藥已成為替代注射方式的給藥途徑之一 肺部給藥的吸收程度較好 胰島素從肺部吸收的速度很快，可形成較高的脈沖濃度，符合內(nèi)源性胰島素的釋放特征目前肺部釋藥系統(tǒng)包括加壓計量吸入器、干粉吸入器、噴霧器和水霧吸入器主要存在的問題：藥物吸收的穩(wěn)定性、長期耐受性、吸入器小型化、成本高以及對肺功能的影響，尤其是對肺功能的長期影響不清楚,AERx肺吸入胰島素給藥系統(tǒng),使用方便給藥劑量可精確到1個單位劑量精確給藥避免針