定量譜效關(guān)系的研究與應用.pdf

1、定量構(gòu)效關(guān)系(quantitative structure-activity relationship QSAR)作為藥物設計研究中的一個重要計算方法和常用手段，在新藥的開發(fā)和研制過程中占據(jù)了重要位置。近半個世紀以來，QSAR研究對有機合成化學、藥物化學及藥物設計的發(fā)展起了巨大的推動作用，已經(jīng)成為研究物質(zhì)理化性質(zhì)與生物活性以尋求分子解釋的一個強有力工具。以QSAR的技術(shù)來研究分析儀器所得到的譜學數(shù)據(jù)，并通過理論模擬波譜特征的工作通常被稱

2、為定量構(gòu)譜關(guān)系(quantitative structure-spectrumrelationship，QSSR)。由于譜學數(shù)據(jù)本身的復雜性和多樣性，在很多情況下并不是僅僅簡單地與結(jié)構(gòu)之間呈現(xiàn)出線性關(guān)系，因此對其正確模擬和預測還存在一定困難。本文嘗試在該領域進行了有益的的探討，通過對新型分子結(jié)構(gòu)表征技術(shù)的研究深入分析了有機化合物和生物分子的幾類譜學行為，取得了較為滿意的結(jié)果。具體工作包括： ①從分子二維拓撲結(jié)構(gòu)出發(fā)，根據(jù)原子之間

3、相互作用方式和自身所處狀態(tài)得到了用于描述原子所處分子微觀化學環(huán)境和雜化狀態(tài)的原子電性作用矢量(atomicelectronegativity interaction vector，AEIV)和原子雜化狀態(tài)指數(shù)(atomic hybridationstate index，AHSI)。采用該法分別對48種吡喃單糖和25種呋喃單糖中大量等價共振碳原進行了表征，并以此建立起用于模擬單糖分子<'13>C NMR化學位移的多元線性回歸方程，所得模型

4、的復相關(guān)系數(shù)r及交叉檢驗q皆在0.9以上。通過嚴格的統(tǒng)計診斷和模型檢驗表明所得模型具有較好的穩(wěn)定性和預測能力。 ②通過定義有機化合物的36種原子碎片類型，并按分子中不同鍵距原子碎片成對出現(xiàn)次數(shù)構(gòu)造多階原子對頻數(shù)矩陣，在此基礎上構(gòu)造了一種新的分子編碼技術(shù)：原子對全息碼(APH)。該法在一定程度上兼顧了通常2D分子拓撲描述子計算簡便、易于操作以及3D分子結(jié)構(gòu)表征方法理化意義明確、能夠提取分子復雜結(jié)構(gòu)信息等多方面優(yōu)點，適合于藥物及生物

5、分子的定量結(jié)構(gòu)色譜保留關(guān)系(QSRR)研究。文中嘗試將APH方法應用于33個嘌呤衍生物和24個甾體化合物反相液相色譜(RPLC)保留數(shù)據(jù)的定量預測當中，所得偏最小二乘回歸(PLS)模型的擬合復相關(guān)系數(shù)r<'2>、留一罰交叉檢驗復相關(guān)系數(shù)q<'2>及對測試集樣本預測能力q<,pred><'2>分別為0.990，0.893和0.977，0.897，0.941。 ③從文獻報道收集組建了一個包含819個樣本的大尺度肽離子遷移譜碰撞截面數(shù)

6、據(jù)庫，以此為基礎采用APH成功實現(xiàn)了該組數(shù)據(jù)的QSSR建模研究，通過內(nèi)部及外部雙重驗證的辦法對所得模型穩(wěn)定性能及泛化能力進行了深入分析和檢驗，其結(jié)果表明APH碼與肽離子碰撞截面呈顯著線性相關(guān)，而對少數(shù)多肽則包含一定非線性因素。本文模型有助于實現(xiàn)計算機輔助肽離子碰撞截面定量預測自動化平臺的構(gòu)建。 ④基于分子拓撲圖形特征和頂點連接方式，通過定義廣義相關(guān)函數(shù)、性質(zhì)相關(guān)參數(shù)以及距離關(guān)系函數(shù)等概念，將“面向用戶”實際應用的觀點及對目標問題

7、“自適應性”的思想引入到分子結(jié)構(gòu)表征當中，從而得到一種新型分子拓撲性質(zhì)表征方法：廣義相關(guān)指數(shù)(generalized correlative index，GCI)。使用該指數(shù)對41個多氯代二苯并-p-二嗯英(PCDD)、115個多氯代二苯并呋喃(PCDF)、210個多氯聯(lián)苯(PCB)和62個多氯代萘(PCN)在DB-5氣相色譜柱上的保留行為進行了QSRR研究，所得模型復相關(guān)系數(shù)r以及交叉檢驗復相關(guān)系數(shù)q均在0.98以上。結(jié)果表明GCI指

8、數(shù)具有較強分子結(jié)構(gòu)表達能力及對化合物各類性質(zhì)的優(yōu)良適應性。 ⑤基于分子二維圖形特征提出了一種新型結(jié)構(gòu)參數(shù)化方法：分子電性作用矢量(molecular electronegativity interaction vector，MEIV)。采用該矢量對420個單質(zhì)子化肽段結(jié)構(gòu)進行表征并與其離子遷移譜碰撞截面Ω建立了3個優(yōu)良的QSPR模型，采用內(nèi)部及外部雙重驗證的辦法對所得模型穩(wěn)定性能及泛化能力進行了深入分析和檢驗。其結(jié)果表明MEIV

9、與肽離子碰撞截面呈顯著線性相關(guān)，同時包含一定非線性因素。 ⑥通過徑向分布函數(shù)(RDF)按一定的采樣間隔將原子之間的內(nèi)在相關(guān)性映射到適當?shù)淖鴺藚^(qū)間，從而形成了能夠表達分子結(jié)構(gòu)性質(zhì)的特征圖譜曲線，稱為分子圖形指紋(molecular graphic fingerprint，MoGF)。該法具有計算簡便、無須實驗參數(shù)、信息含量巨大、結(jié)構(gòu)意義明確和表現(xiàn)形式直觀等多方面優(yōu)點。嘗試使用MoGF對579個單質(zhì)子化肽離子碰撞截面進行了系統(tǒng)的QS

10、PR研究，通過嚴格統(tǒng)計檢驗證實了所建偏最小二乘(PLs)回歸模型具有良好的穩(wěn)定性和泛化能力，該模型對內(nèi)部訓練集和外部測試集樣本計算結(jié)果的相關(guān)統(tǒng)計量r<'2>，q<'2>，RMSEE，RMSCV，q<'2><,ext>，r<'2><,ext>，r<'2><,0，ext>，r<'2><,0，ext>，k，k′和RMSEP分別為0.991，0.990，5.526，5.572，0.990，0.990，0.990，0.990，1.003，0.99