定量譜效關(guān)系的研究與應(yīng)用.pdf

1、定量構(gòu)效關(guān)系(quantitative structure-activity relationship QSAR)作為藥物設(shè)計(jì)研究中的一個(gè)重要計(jì)算方法和常用手段，在新藥的開發(fā)和研制過(guò)程中占據(jù)了重要位置。近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，QSAR研究對(duì)有機(jī)合成化學(xué)、藥物化學(xué)及藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展起了巨大的推動(dòng)作用，已經(jīng)成為研究物質(zhì)理化性質(zhì)與生物活性以尋求分子解釋的一個(gè)強(qiáng)有力工具。以QSAR的技術(shù)來(lái)研究分析儀器所得到的譜學(xué)數(shù)據(jù)，并通過(guò)理論模擬波譜特征的工作通常被稱

2、為定量構(gòu)譜關(guān)系(quantitative structure-spectrumrelationship，QSSR)。由于譜學(xué)數(shù)據(jù)本身的復(fù)雜性和多樣性，在很多情況下并不是僅僅簡(jiǎn)單地與結(jié)構(gòu)之間呈現(xiàn)出線性關(guān)系，因此對(duì)其正確模擬和預(yù)測(cè)還存在一定困難。本文嘗試在該領(lǐng)域進(jìn)行了有益的的探討，通過(guò)對(duì)新型分子結(jié)構(gòu)表征技術(shù)的研究深入分析了有機(jī)化合物和生物分子的幾類譜學(xué)行為，取得了較為滿意的結(jié)果。具體工作包括： ①?gòu)姆肿佣S拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)出發(fā)，根據(jù)原子之間

3、相互作用方式和自身所處狀態(tài)得到了用于描述原子所處分子微觀化學(xué)環(huán)境和雜化狀態(tài)的原子電性作用矢量(atomicelectronegativity interaction vector，AEIV)和原子雜化狀態(tài)指數(shù)(atomic hybridationstate index，AHSI)。采用該法分別對(duì)48種吡喃單糖和25種呋喃單糖中大量等價(jià)共振碳原進(jìn)行了表征，并以此建立起用于模擬單糖分子<'13>C NMR化學(xué)位移的多元線性回歸方程，所得模型

4、的復(fù)相關(guān)系數(shù)r及交叉檢驗(yàn)q皆在0.9以上。通過(guò)嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)診斷和模型檢驗(yàn)表明所得模型具有較好的穩(wěn)定性和預(yù)測(cè)能力。 ②通過(guò)定義有機(jī)化合物的36種原子碎片類型，并按分子中不同鍵距原子碎片成對(duì)出現(xiàn)次數(shù)構(gòu)造多階原子對(duì)頻數(shù)矩陣，在此基礎(chǔ)上構(gòu)造了一種新的分子編碼技術(shù)：原子對(duì)全息碼(APH)。該法在一定程度上兼顧了通常2D分子拓?fù)涿枋鲎佑?jì)算簡(jiǎn)便、易于操作以及3D分子結(jié)構(gòu)表征方法理化意義明確、能夠提取分子復(fù)雜結(jié)構(gòu)信息等多方面優(yōu)點(diǎn)，適合于藥物及生物

5、分子的定量結(jié)構(gòu)色譜保留關(guān)系(QSRR)研究。文中嘗試將APH方法應(yīng)用于33個(gè)嘌呤衍生物和24個(gè)甾體化合物反相液相色譜(RPLC)保留數(shù)據(jù)的定量預(yù)測(cè)當(dāng)中，所得偏最小二乘回歸(PLS)模型的擬合復(fù)相關(guān)系數(shù)r<'2>、留一罰交叉檢驗(yàn)復(fù)相關(guān)系數(shù)q<'2>及對(duì)測(cè)試集樣本預(yù)測(cè)能力q<,pred><'2>分別為0.990，0.893和0.977，0.897，0.941。 ③從文獻(xiàn)報(bào)道收集組建了一個(gè)包含819個(gè)樣本的大尺度肽離子遷移譜碰撞截面數(shù)

6、據(jù)庫(kù)，以此為基礎(chǔ)采用APH成功實(shí)現(xiàn)了該組數(shù)據(jù)的QSSR建模研究，通過(guò)內(nèi)部及外部雙重驗(yàn)證的辦法對(duì)所得模型穩(wěn)定性能及泛化能力進(jìn)行了深入分析和檢驗(yàn)，其結(jié)果表明APH碼與肽離子碰撞截面呈顯著線性相關(guān)，而對(duì)少數(shù)多肽則包含一定非線性因素。本文模型有助于實(shí)現(xiàn)計(jì)算機(jī)輔助肽離子碰撞截面定量預(yù)測(cè)自動(dòng)化平臺(tái)的構(gòu)建。 ④基于分子拓?fù)鋱D形特征和頂點(diǎn)連接方式，通過(guò)定義廣義相關(guān)函數(shù)、性質(zhì)相關(guān)參數(shù)以及距離關(guān)系函數(shù)等概念，將“面向用戶”實(shí)際應(yīng)用的觀點(diǎn)及對(duì)目標(biāo)問(wèn)題

7、“自適應(yīng)性”的思想引入到分子結(jié)構(gòu)表征當(dāng)中，從而得到一種新型分子拓?fù)湫再|(zhì)表征方法：廣義相關(guān)指數(shù)(generalized correlative index，GCI)。使用該指數(shù)對(duì)41個(gè)多氯代二苯并-p-二嗯英(PCDD)、115個(gè)多氯代二苯并呋喃(PCDF)、210個(gè)多氯聯(lián)苯(PCB)和62個(gè)多氯代萘(PCN)在DB-5氣相色譜柱上的保留行為進(jìn)行了QSRR研究，所得模型復(fù)相關(guān)系數(shù)r以及交叉檢驗(yàn)復(fù)相關(guān)系數(shù)q均在0.98以上。結(jié)果表明GCI指

8、數(shù)具有較強(qiáng)分子結(jié)構(gòu)表達(dá)能力及對(duì)化合物各類性質(zhì)的優(yōu)良適應(yīng)性。 ⑤基于分子二維圖形特征提出了一種新型結(jié)構(gòu)參數(shù)化方法：分子電性作用矢量(molecular electronegativity interaction vector，MEIV)。采用該矢量對(duì)420個(gè)單質(zhì)子化肽段結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征并與其離子遷移譜碰撞截面Ω建立了3個(gè)優(yōu)良的QSPR模型，采用內(nèi)部及外部雙重驗(yàn)證的辦法對(duì)所得模型穩(wěn)定性能及泛化能力進(jìn)行了深入分析和檢驗(yàn)。其結(jié)果表明MEIV

9、與肽離子碰撞截面呈顯著線性相關(guān)，同時(shí)包含一定非線性因素。 ⑥通過(guò)徑向分布函數(shù)(RDF)按一定的采樣間隔將原子之間的內(nèi)在相關(guān)性映射到適當(dāng)?shù)淖鴺?biāo)區(qū)間，從而形成了能夠表達(dá)分子結(jié)構(gòu)性質(zhì)的特征圖譜曲線，稱為分子圖形指紋(molecular graphic fingerprint，MoGF)。該法具有計(jì)算簡(jiǎn)便、無(wú)須實(shí)驗(yàn)參數(shù)、信息含量巨大、結(jié)構(gòu)意義明確和表現(xiàn)形式直觀等多方面優(yōu)點(diǎn)。嘗試使用MoGF對(duì)579個(gè)單質(zhì)子化肽離子碰撞截面進(jìn)行了系統(tǒng)的QS

10、PR研究，通過(guò)嚴(yán)格統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)證實(shí)了所建偏最小二乘(PLs)回歸模型具有良好的穩(wěn)定性和泛化能力，該模型對(duì)內(nèi)部訓(xùn)練集和外部測(cè)試集樣本計(jì)算結(jié)果的相關(guān)統(tǒng)計(jì)量r<'2>，q<'2>，RMSEE，RMSCV，q<'2><,ext>，r<'2><,ext>，r<'2><,0，ext>，r<'2><,0，ext>，k，k′和RMSEP分別為0.991，0.990，5.526，5.572，0.990，0.990，0.990，0.990，1.003，0.99