磷酸二酯酶-4抑制劑FFPM對(duì)阿爾茨海默病的防治作用及機(jī)制的研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2013級(jí)博士學(xué)位論文磷酸二酯酶4抑制劑FFPM對(duì)阿爾茨海默病的防治作用及機(jī)制的研究Thepreventiveeffectsandunderlyingmechanismsofphosphodiesterase一4inhibitorFFPMinAlzheimer’Sdisease課題來(lái)源：國(guó)家自然科學(xué)基金(No81373384)、國(guó)家自然科學(xué)基金(No81503043)、2016年廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目專(zhuān)業(yè)學(xué)位指導(dǎo)答辯委答辯委名稱(chēng)

2、申請(qǐng)人教師員會(huì)主席員會(huì)成員論文評(píng)鬩人藥理學(xué)郭海彪徐江平羅煥敏臧林泉張璐儲(chǔ)智勇徐世元王勇2016年5月26日廣州摘要病的PDE4抑制劑。PDE4抑制劑可通過(guò)抑制PDE4對(duì)cm_MP的水解作用，使細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高，激活cAMP依賴(lài)性蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)，促使cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMPresponseelementbindingprotein，CREB)的第133位絲氨酸(serl33)磷酸化，即激

3、活c舢唧／PKA／CI迮B信號(hào)通路而發(fā)揮抗抑郁和促認(rèn)知作用。本課題組通過(guò)對(duì)現(xiàn)有PDE4抑制劑的結(jié)構(gòu)以及PDE4晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，同時(shí)結(jié)合咯利普蘭發(fā)生不良反應(yīng)的可能機(jī)制，認(rèn)為尋找有效透過(guò)血腦屏障且對(duì)PDE4D有較好的選擇性和抑制活性的化合物，可能是發(fā)現(xiàn)安全有效PDE4抑制劑的途徑之一。前期研究顯示FFPM對(duì)PDE4D2的選擇性較PDE2A3、PDE5A1、PDE7A1和PDE9A2要高達(dá)2000倍，顯示出較好PDE4D抑制作用，對(duì)脂多糖誘

4、導(dǎo)的急性肺損傷及炎癥反應(yīng)具有很好的改善和調(diào)節(jié)作用。然而關(guān)于其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中研究，尤其是AD，至今仍未有報(bào)道。因此，本研究將從PDE4酶活性抑制、藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、作用機(jī)制、以及化合物致嘔吐不良反應(yīng)等多方面對(duì)FFPM進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期發(fā)現(xiàn)安全有效的PDE4抑制劑為防治阿爾茨海默病提供理論支持。研究方法：(1)采用部分純化的人重組PDE4CAT、PDE4A4、PDE482、PDE4C1及PDE4D4的cDNA表達(dá)蛋白，檢測(cè)多個(gè)濃度的FF

5、PM對(duì)上述重組酶的抑制作用，并同時(shí)以PDE4抑制劑Rolipram作為對(duì)照藥，得到酶活性抑制曲線并計(jì)算FFPM的IC50值，確證FFPM是否為特異性PDE4抑制劑；采用氫溴酸東莨菪堿誘導(dǎo)C57小鼠AD模型，評(píng)價(jià)FFPM(006，012，O24，048mg／kg)對(duì)AD小鼠在Morris水迷宮獲得性實(shí)驗(yàn)和探索性實(shí)驗(yàn)中改善認(rèn)知功能的作用；超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定C57小鼠血漿和腦組織中FFPM的濃度，研究FFPM在小鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)