PPARγ激動劑和ERK1-2抑制劑組合藥物治療ApoE---小鼠動脈粥樣硬化的研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、動脈粥樣硬化發(fā)病關(guān)鍵因素為高脂血癥、血管內(nèi)皮損傷和泡沫細胞的形成。其中高脂血癥是動脈粥樣硬化的主要誘導(dǎo)因素。低密度脂蛋白受體(LDLR)在各個組織中都有所表達,肝臟中表達最多。LDLR能夠清除血液中低密度脂蛋白膽固醇酯(LDL-C),降低膽固醇在血液中的濃度,緩解高脂血癥。LDLR蛋白水平受膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP-2)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控,同時也受到轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)節(jié),例如在質(zhì)膜上發(fā)揮作用的時間、降解速度等。PCSK9是在血液循環(huán)系統(tǒng)中

2、是LDLR的重要調(diào)節(jié)蛋白,PCSK9能夠結(jié)合LDLR受體結(jié)合區(qū)域,促進LDLR內(nèi)陷進入細胞溶酶體被不可逆降解,減少LDLR在細胞膜上的蛋白水平。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)在調(diào)節(jié)膽固醇代謝過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,它能夠激活PKB/IRS信號通路增加胰島素敏感度,也能夠通過抑制TNF-α、IL-6、MCP-1、CCR2、OPN、VCAM-1等炎癥因子的產(chǎn)生來降低機體炎癥反應(yīng)。膽固醇代謝方面,PPARγ可以對ABCA1、CD36等

3、膽固醇膜轉(zhuǎn)運蛋白表達進行直接調(diào)節(jié),也可以通過SREBP-2發(fā)揮間接作用。體外細胞實驗通過HepG2細胞系驗證了PPARγ能夠促進SREBP-2的剪切增加其成熟體的蛋白水平。脂肪細胞分化與EKR1/2通路的級聯(lián)磷酸化有關(guān),ERK1敲除小鼠表現(xiàn)出降低身體肥胖和胰島素抵抗。因此ERK1/2通路磷酸化的抑制也是治療動脈粥樣硬化的一種手段。在體內(nèi)環(huán)境中,PPARγ激動劑pioglitazone以及胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2抑制劑U0126會促進肝臟組

4、織SREBP-2前體和成熟體的表達。實驗室前期工作發(fā)現(xiàn)PCSK9啟動子上游有SREBP結(jié)合位點SRE,本次體內(nèi)實驗證明了pioglitazone以及U0126會誘導(dǎo)PCSK9和LDLR蛋白的同時上調(diào),并且動脈粥樣硬化斑塊面積和厚度有明顯減小。血清中,自由膽固醇濃度因LDLR蛋白水平上升而有比較顯著的下降。肝臟油紅染色和肝臟FASN的蛋白檢測都表明,pioglitazone藥物喂食不影響肝臟脂肪酸的合成和甘油三酯的積累,血清甘油三酯喂藥后

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