高血壓合并心力衰竭時(shí)藥物治療選擇方案評價(jià)

1、高血壓合并心力衰竭時(shí)藥物治療選擇方案評價(jià),大連醫(yī)科大學(xué)附屬二院 心內(nèi)科 曲 鵬,心力衰竭——心臟病最后的大戰(zhàn)場 E Braunwald ACC 2003心力衰竭正在成為 21 世紀(jì)最重要的心血管病癥,流行病學(xué)調(diào)查,我國心力衰竭流行病學(xué)調(diào)查：35~74歲，15518人，心衰患病率為0.9%女性高于男性；北方高于南方。隨著年齡增高，心衰的患病率顯著上升，是老年人死亡的主要原因之一,

2、流行病學(xué)調(diào)查,部分地區(qū)心衰住院病例共10714例回顧性調(diào)查：病因： 冠心病 高血壓病 風(fēng)濕性心瓣膜病 1980 36.8% 8.0% 34.4% 2000 45.6% 12.9% 18.6%我國心衰患病率北方高于南方的地區(qū)分布，正是與冠心病和高血壓的地區(qū)分布相一致,流行病學(xué)調(diào)查,在美國,高血壓是心力衰竭的主要病因Fra

3、mingham Heart Study 5124例心力衰竭91%在發(fā)生心力衰竭之前有高血壓357例高血壓合并心力衰竭平均生存時(shí)間：男性：1.37年 女性：2.50年；5 年生存率： 男性：24% 女性：31%積極控制高血壓可使： 高血壓心力衰竭的發(fā)生率降低55% 死亡率亦降低,定義,心力衰竭是由于任何原因的初始心肌損傷（心肌梗死、血液動(dòng)力負(fù)荷過重、炎癥），引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化，最后導(dǎo)致

4、心室射血/充盈功能低下。,對心衰發(fā)生發(fā)展機(jī)制的認(rèn)識(shí),心衰治療概念的根本性轉(zhuǎn)變,心衰發(fā)生發(fā)展的機(jī)制,50年代~80年代：初始的心肌損傷以后所引起的血液動(dòng)力學(xué)應(yīng)力促發(fā)了對循環(huán)的不良作用血液動(dòng)力學(xué)異常與癥狀相關(guān)；與心衰進(jìn)展、長期預(yù)后、死亡率無關(guān)90年代～至今初始的心肌損傷以后，神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞因子系統(tǒng)的長期、慢性激活促進(jìn)心肌重塑，引起心室結(jié)構(gòu)、功能的變化導(dǎo)致心室射血/充盈功能低下,高血壓與心力衰竭的發(fā)生密切相關(guān),我國高血壓患者一

5、億以上。左室重構(gòu)在一定程度上是心臟對后負(fù)荷增加、神經(jīng)內(nèi)分泌激活的代償反應(yīng)，同時(shí)又是高血壓主要的靶器官損害。 心肌肥厚是心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 高血壓左室構(gòu)型改變的臨床意義及發(fā)生機(jī)制? 心肌肥厚如何向心力衰竭轉(zhuǎn)變？早期控制危險(xiǎn)因素，預(yù)防左室重構(gòu)及其向心衰的發(fā)展，降低高血壓的死亡率和病殘率是高血壓防治的主要目標(biāo)之一。,美國超聲學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)測定：左室內(nèi)徑、室壁厚度計(jì)算：左室重量指數(shù)（LVMI） 相對室

6、壁厚度（RWT）,Ding Y, Qu P, et al. Hypertens Res. 2000;23(4):371-6.Qu P, Ding Y, et al. Hypertens Res 2001;24(5):601-4.,根據(jù)Ganau方法，左室?guī)缀螛?gòu)型分型方法LVMI= 125g/m2(男)，120g/m2 (女) RWT = 0.45左室構(gòu)型：正常構(gòu)型、向心型重構(gòu)、 向心型肥厚、離心型肥大

7、,左室?guī)缀螛?gòu)型,,左室?guī)缀螛?gòu)型變化及向心衰的轉(zhuǎn)變,Yanchun Ding, Peng Qu, et al. Hypertens Res. 2000;23(4):371-6.Peng Qu,Yanchun Ding, et al.Hypertens Res 2001;24(5):601-4.,向心型重構(gòu),向心性肥厚,,,正常構(gòu)型,離心型肥大,LVMI＞125g/m2(男)，120g/m2 (女)RWT＜ 0.45,LVMI＞12

8、5g/m2(男)，120g/m2 (女)RWT ≥ 0.45,LVMI＜125g/m2(男)，120g/m2 (女)RWT ≥ 0.45,LVMI≤125g/m2(男)，120g/m2 (女)RWT ≤ 0.45,心肌纖維化大鼠心肌膠原染色,C組×200,N組 ×200,S組 ×200,V組 ×200,S+V組 ×200,高血壓左室?guī)缀螛?gòu)型變化機(jī)制,心肌細(xì)胞凋亡:TUNEL

9、、Northern blot （bax、bcl-xL、bcl-2 、P53 mRNA ）、凋亡相關(guān)蛋白免疫組化心肌細(xì)胞凋亡存在于心肌肥厚向心力衰竭轉(zhuǎn)變的整個(gè)過程，嚴(yán)重的凋亡是心力衰竭的最后結(jié)局，心衰和凋亡之間存在惡性循環(huán)。,左室?guī)缀螛?gòu)型變化與心肌組織細(xì)胞增殖和凋亡的關(guān)系,Ikeda Sundarao, Qu Peng, et al.Clinical Science 2002;102:329-335,高血壓左室?guī)缀螛?gòu)型變化機(jī)制,c-my

10、c、 TGF-ß1的表達(dá)與大鼠SBP、MESS、RWT、LVMI呈正相關(guān)；與心肌組織局部AngⅡ含量不相關(guān)。機(jī)械負(fù)荷的增加對心臟c-myc 、TGF-ß1的表達(dá)均起正性調(diào)節(jié)作用，而RAAS的激活對TGF-ß1的調(diào)節(jié)獨(dú)立于機(jī)械負(fù)荷。,C - myc與SBP、MESS、RWT相關(guān)性分析,高血壓左室?guī)缀螛?gòu)型變化機(jī)制,心臟細(xì)胞凋亡與肥大相關(guān)基因之間的相互調(diào)節(jié),阻斷RAAS系統(tǒng)不同環(huán)節(jié)對心肌肥厚的逆轉(zhuǎn)和心臟增殖與凋

11、亡相關(guān)基因表達(dá)的變化用免疫組化方法觀察高血壓不同左室?guī)缀螛?gòu)型心肌組織中，癌基因（c-myc、c-fos等）和其他增殖性基因（TGF-β）的表達(dá),左室肥厚的逆轉(zhuǎn)和機(jī)制研究,各組大鼠心肌TGF-ß1表達(dá),C組 ×200,N組 ×200,S組 ×200,V組 ×200,S+V組 ×200,C組 ×200,N組 ×400,S組 ×400,V組 ×

12、;400,S+V組 ×400,各組大鼠心肌中c-myc表達(dá),,心肌重塑的特征?病理性心肌細(xì)胞肥大伴胚胎基因再表達(dá)?心肌細(xì)胞的凋亡與壞死?ECM的過度沉積或降解增加臨床表現(xiàn)為：?心肌肌重、心室容量的增加?心室形狀的改變（橫徑增加呈球狀）,心肌重塑,心肌細(xì)胞肥大?壓力超負(fù)荷： 肌原纖維平行增加，心肌細(xì)胞變厚 →向心性心室肥厚?容量超負(fù)

13、荷： 肌原纖維成長列增加，心肌細(xì)胞變長 →心室擴(kuò)張,心肌重塑,,?血壓升高起一定作用，但與血壓相關(guān)性差?各種促生長因子對LVH起重要作用?有高血壓家族史的子女，在血壓正常時(shí)就可早期出現(xiàn) LVH和左室舒張功能障礙?有的藥物雖有明顯的降壓作用，由于激活神經(jīng)激素， 反可促進(jìn)LVH ，如minoxidil；肼屈嗪遺傳因素、神

14、經(jīng)激素、血壓等等，均參與作用高血壓的病理性心肌細(xì)胞肥大伴心肌收縮功能受損,最終將導(dǎo)致心室擴(kuò)張、引起收縮性心力衰竭。,高血壓左室肥厚（LVH）,在高血壓的檢出率約26%~38% LVH是最強(qiáng)的預(yù)測心血管疾病危險(xiǎn)性的指標(biāo) 高血壓伴LVH 者心血管患病率四倍于無LVH 者? LVH (超聲心動(dòng)圖測定) 男性: 心血管事件發(fā)生率增高2倍 心血管死亡率增高5倍

15、 女性 心血管疾病發(fā)生率增高2倍 ?Framingham 資料: LVH 是老年人心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子,高血壓左室肥厚（LVH）,高血壓ECM的變化有二種類型： ? 反應(yīng)性纖維化 ? 修復(fù)性纖維化心肌間質(zhì)纖維化的后果： ?心肌僵硬度增加 舒張期充盈受損；誘發(fā)舒張性心力衰竭 ?心肌纖維化使心電傳導(dǎo)的各向異性增加 導(dǎo)致惡性室律失常、

16、猝死,高血壓ECM,50年代～80年代——糾正血液動(dòng)力學(xué)異?！皬?qiáng)心、 利尿、擴(kuò)血管”一直被認(rèn)為是經(jīng)典的“心衰常規(guī)治療” ?50～60年代 洋地黃；增強(qiáng)心肌收縮力；減慢房顫室率 利尿劑：大大改善水腫 ?60～70年代 血管擴(kuò)張劑：降低后負(fù)荷→阻斷心衰的正反饋機(jī)制→CO↑ 降低前負(fù)荷→減輕肺

17、淤血 ?70～80年代 cAMP依賴性正性肌力藥（inodilator） —β受體激動(dòng)劑和磷酸二酯酶抑制劑,心衰治療決策的演變,,大量有對照的、隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)的結(jié)果卻表明:正性肌力藥和單純的血管擴(kuò)張劑雖有短期的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，長期治療卻增加死亡率和病殘率；猝死亦增加 (From hope to hype How we gone astray)

18、 (Heart Failure: A prophecy in 2001)□  提示：血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)和降低病死率效應(yīng)的不一致性□ 對以血液動(dòng)力學(xué)為治療終點(diǎn)提出了質(zhì)疑,心衰治療決策的演變,?血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和β-受體阻滯劑等 治療早期： 對血流動(dòng)力學(xué)的改變不明顯，甚至惡化； 長期應(yīng)用： 卻能逆轉(zhuǎn)心肌重塑；改善心肌的生物學(xué)功能； 左室射

19、血分?jǐn)?shù)增加；臨床情況改善； 提高生活質(zhì)量； 成功地降低心衰的死亡率和病殘率?地高辛具有獨(dú)立于正性肌力作用以外的神經(jīng)內(nèi)分泌作用， 亦是唯一的不增加心衰死亡率的正性肌力藥（DIG試驗(yàn)）,心衰治療決策的演變,,?90年代～2001 ----修復(fù)衰竭心肌的生物學(xué)性質(zhì) 阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞因子系統(tǒng)的激活和 心肌重塑之間的惡

20、性循環(huán)——治療的關(guān)鍵 ?目前，心衰治療概念的根本性轉(zhuǎn)變： 從短期的、血液動(dòng)力學(xué)/ 藥理學(xué)措施轉(zhuǎn)變?yōu)?長期的、修復(fù)性策略、目的是有利地 改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì),心衰治療決策的演變,應(yīng)不僅僅是改善癥狀、提高生活質(zhì)量 更重要的是針對心肌重塑的機(jī)制 延緩和逆轉(zhuǎn)心肌重塑的發(fā)展 從而降低心衰的死亡率和病殘率,心衰的治療目標(biāo),1. 利尿劑2. ACE抑制劑3. ?受體阻滯劑地高辛1 ~

21、 3聯(lián)合應(yīng)用，或1 ~ 4聯(lián)合應(yīng)用,已列為標(biāo)準(zhǔn)治療或常規(guī)治療的藥物,利尿劑：有液體滁留的全部心衰患者 ACE抑制劑：全部心衰患者，除非有禁忌征 ?受體阻滯劑：無液體滁留、病情穩(wěn)定的全部 心衰患者， 除非有禁忌征 地高辛：為緩解癥狀時(shí)加用,已列為標(biāo)準(zhǔn)治療或常規(guī)治療的藥物,ACE Inhibitors ---- A Cornerstone of the Treatment of Heart Failure

22、 Braunwald E N Eng J Med 1991,ACE抑制劑：,ACE inhibitors are now considered to be a cornerstone in the management of most forms of heart fail

23、ure and many forms of cardiac hypertrophy,Braunwald &BristowCirculation 2000,ACE抑制劑：,所有心衰患者(包括NYHA I 級無癥狀患者)均應(yīng) 給予ACE-I 治療，除非有禁忌癥或不能耐受。ACE抑制劑必需無限期的持續(xù)應(yīng)用。根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果，建議應(yīng)用較大劑量。,ACE抑制劑：,病情穩(wěn)定的全部心衰患者，除非有禁忌癥 無液體潴留、近期

24、內(nèi)未靜脈應(yīng)用正性肌力 藥的 NYHA IV 級心衰患者 近期心肌梗死的患者 EF值下降的 NYHA I 級心衰患者,?受體阻滯劑：,ACE抑制劑治療心衰 每治療74例可防止1例死亡ACE抑制劑合并? 阻滯劑治療心衰 每治療21例可防止1例死亡,ACE抑制劑/ ?受體阻滯劑,所有有癥狀的心衰患者，目前和/或以前有液體潴留者，都必需應(yīng)用利尿劑。利尿劑應(yīng)與ACE抑制劑、 ? 阻滯劑合用。利

25、尿劑是標(biāo)準(zhǔn)治療中必不可少的組成部分 目的是控制心衰患者的液體潴留，以保證血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β-受體阻滯劑的療效和減少它們的不良反應(yīng)。NYHAⅠ級患者并無液體潴留，一般不需應(yīng)用利尿劑。利尿劑以最小有效量維持。,利尿劑,單純的血管擴(kuò)張劑由于激活神經(jīng)內(nèi)分泌而使： 心衰惡化增加病死率已被排除在慢性心衰、長期的、常規(guī)治療之外,血管擴(kuò)張劑,其他藥物(選用于某些病人),醛固酮受體拮抗劑 AII受體拮抗劑,其他藥物,臨

26、床試驗(yàn)表明：(RALES、EPHESUS試驗(yàn)) 可降低重度心衰患者的死亡率 對進(jìn)行性心衰患者可考慮應(yīng)用,醛固酮受體拮抗劑,ARB 在心衰的應(yīng)用,ARB治療心衰有效，但未證實(shí)相當(dāng)于或是勝于ACEI未應(yīng)用過ACE抑制劑和能耐受ACE抑制劑的病人不宜用ARB取代可用于不能耐受ACE抑制劑的病人ARB和ACE抑制劑相同，亦能引起低血壓、高血鉀及惡化腎功能心衰病人對b-阻滯劑有禁忌癥時(shí)，可以ARB (Val-Heft 試驗(yàn))和A

27、CE抑制劑合用,未證實(shí)有效、不推薦應(yīng)用的藥物,間歇靜脈滴注cAMP依賴性 正性肌力藥 營養(yǎng)藥、激素治療,cAMP正性肌力藥的靜脈應(yīng)用,由于缺乏有效的證據(jù)，以及考慮到此類藥物的毒性， 不主張慢性心衰患者長期、間歇靜脈滴注 此類正性肌力藥 （OPTIME-CHF）對心臟移植前的終末期心力衰竭、心臟手術(shù)后 心肌抑制所致的急性心力衰竭、以及難治性心力 衰竭可考慮短期支持應(yīng)用3~5天推薦劑量：多

28、巴酚丁胺：2~5?g ? kg-1 ? min-1；米力農(nóng)： 50?g/kg負(fù)荷量， 繼以0.375~0.75 ?g ? kg-1 ? min-1,應(yīng)盡量避免應(yīng)用的藥物,大多數(shù)鈣拮抗劑 大多數(shù)抗心律失常藥 非類固醇抗炎藥,鈣拮抗劑在心衰治療中的作用,由于缺乏鈣拮抗劑治療心衰療效的證據(jù)，該類藥物不宜用于心衰治療考慮用藥的安全性，即使用于治療心絞痛或高血壓，在大多數(shù)的心衰病人應(yīng)避免使用鈣拮抗劑

29、。氨氯地平和非洛地平有臨床試驗(yàn)顯示長期用藥的安全性，對心衰生存率無不利影響,,對慢性心衰患者，并無應(yīng)用指征有報(bào)告在重度心衰患者，氧療反使血液動(dòng)力學(xué)惡化,,氧氣療法,長期臥床的去適應(yīng)狀態(tài)對心衰患者不利應(yīng)鼓勵(lì)患者作動(dòng)態(tài)運(yùn)動(dòng)穩(wěn)定性心衰患者，運(yùn)動(dòng)鍛煉可提高運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量前瞻性、隨機(jī)、對照、小樣本試驗(yàn)結(jié)果（n=99) 能降低死亡率和住院率（Circ 1999）有認(rèn)為運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可作為一種新的治療方法,運(yùn) 動(dòng),確定慢性收縮性心力衰竭的

30、診斷(左室心腔增大，LVEF≤40%),,,有液體潴留的癥狀和體征,無液體潴留的癥狀和體征,利尿劑,ACE抑制劑(NYHA I、II、III、IV級),?-阻滯劑,(主要為NYHA II、III級),,(滴定至病情控制后長期維持)(即肺部羅音消失、水腫消退、體重恒定),,,,,,去除或緩解基本病因和誘因(瓣膜性心臟病對手術(shù)治療作出評定)(冠心病心絞痛或有存活心肌對血運(yùn)重建作出評定),判斷液體潴留情況,心力衰竭病人治療流程圖,

31、地高辛 + 利尿劑 12 %ACE I 8~9 %ACEI + ?受體阻滯劑 6~7 %,心衰年死亡率,已被以神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑為主的 新的“常規(guī)治療”或“標(biāo)準(zhǔn)治療”所取代： ACE抑制劑、?受體阻滯劑、利尿劑、 有時(shí)加用地高辛,傳統(tǒng)的心衰常規(guī)治療,-----強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管,ACE抑制劑加或不加利尿劑 病情穩(wěn)定的

32、NYHA Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 級 患者，加用?阻滯劑； 癥狀不能控制者加用地高辛,新的標(biāo)準(zhǔn)治療或常規(guī)治療,慢性高血壓心力衰竭除表現(xiàn)為收縮性心力衰竭外 也可表現(xiàn)為單純的舒張性心力衰竭 舒張性心力衰竭可與收縮功能障礙同時(shí)出現(xiàn)，亦可單獨(dú)存在高血壓左室肥厚是單純性舒張性心衰最常見病因年齡對舒張功能的影響大于對收縮功能者舒張性心力衰竭主要是老年婦女的疾病,其中大多數(shù)都有高血壓。單純性舒張性心力衰竭預(yù)后優(yōu)于收縮性

33、心力衰竭,舒張性心力衰竭,舒張性心力衰竭是由于左心室舒張期主動(dòng)松弛能力受損和心肌僵硬度增加（心肌細(xì)胞肥大伴間質(zhì)纖維化）致左心室在舒張期的充盈受損而使心搏量（即每搏量）減少，左室舒張末期壓增高而發(fā)生心力衰竭舒張性心力衰竭可與收縮功能障礙同時(shí)出現(xiàn)，亦可單獨(dú)存在,舒張性心力衰竭,舒張性心力衰竭的診斷依據(jù)： 有典型心衰的癥狀和體癥 但左室射血分?jǐn)?shù)正常 超聲心動(dòng)圖檢查無瓣膜異常,舒張性心力衰竭,高流量吸氧；嗎啡、速尿靜脈推注如SBP＞1

34、80mmHg或DBP＞105mmHg， 應(yīng)用靜脈制劑（硝普鈉、硝酸甘油等）滴注，并監(jiān)測血壓，在數(shù)分鐘至2小時(shí)內(nèi)平均動(dòng)脈壓降低不超過25%，2～6小時(shí)內(nèi)達(dá)到160/100mmHg，以后再用口服制劑任何情況下均禁用硝苯地平舌下含服。,高血壓危象、急性左心衰竭并肺水腫,21世紀(jì)，心力衰竭發(fā)病率將繼續(xù)上升過去十年中，臨床試驗(yàn)心衰死亡率降低46%根據(jù)循證醫(yī)學(xué)，合理用藥，更好地應(yīng)用于臨床實(shí)踐高血壓心力衰竭患者除治療心衰外，應(yīng)積極控制