苯并螺環(huán)縮酮類(lèi)天然產(chǎn)物骨架的不對(duì)稱(chēng)構(gòu)筑以及Murrayazoline的全合成研究.pdf

1、本論文的研究?jī)?nèi)容分為苯并螺環(huán)縮酮類(lèi)化合物的手性合成以及天然產(chǎn)物Murrayazoline的全合成研究?jī)刹糠郑唧w內(nèi)容如下：
　　第一章螺環(huán)縮酮類(lèi)化合物的合成研究概述
　　螺環(huán)縮酮骨架作為許多天然產(chǎn)物中的核心結(jié)構(gòu)以及藥物分子的活性關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，其構(gòu)筑方法一直吸引廣大科學(xué)家的高度關(guān)注。本章對(duì)這類(lèi)化合物的合成方法進(jìn)行系統(tǒng)的概括總結(jié)，在介紹螺環(huán)縮酮類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及分類(lèi)、生物活性的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)介紹了螺環(huán)縮酮骨架的合成方法以及各種合成策

2、略的特點(diǎn)及其合成應(yīng)用。
　　第二章苯并螺環(huán)縮酮類(lèi)天然產(chǎn)物骨架的不對(duì)稱(chēng)構(gòu)筑方法研究
　　經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研后我們發(fā)現(xiàn)苯并螺環(huán)縮酮骨架的不對(duì)稱(chēng)構(gòu)筑報(bào)道較少，其中rubromycin家族天然產(chǎn)物的關(guān)鍵骨架雙苯并[5,6]-螺環(huán)縮酮的手性合成幾乎是空白的。本文在總結(jié)螺環(huán)縮酮化合物的合成工作基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了一種以手性羥基氫與雙烯體中羰基的分子內(nèi)氫鍵誘導(dǎo)的不對(duì)稱(chēng) Diels-Alder反應(yīng)來(lái)合成手性螺環(huán)縮酮骨架的策略。首先我們研究了水楊醛、端炔

3、以及二烯體三個(gè)組分進(jìn)行一鍋串聯(lián)反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)第一步構(gòu)筑手性羥基的嘗試中反應(yīng)的對(duì)映選擇性較低；之后嘗試將這個(gè)反應(yīng)在水相中進(jìn)行，結(jié)果表明炔酮試劑能夠完成親核進(jìn)攻的同時(shí)完成關(guān)苯并呋喃環(huán)的兩步反應(yīng)，但串聯(lián)的Diels-Alder反應(yīng)并沒(méi)有發(fā)生。經(jīng)過(guò)對(duì)反應(yīng)底物的改進(jìn)，最終我們發(fā)現(xiàn)采取手性炔丙醇作為底物，利用銅鹽催化關(guān)環(huán)串聯(lián)反電子效應(yīng)氧雜Diels-Alder反應(yīng)策略，可高效地構(gòu)筑手性苯并[5,6]-螺環(huán)縮酮骨架，經(jīng)過(guò)底物擴(kuò)展我們共得到31個(gè)手性[

4、5,6]-螺環(huán)縮酮化合物，產(chǎn)物的dr值大于20:1、ee值高達(dá)99％以上。該方法作為首例不對(duì)稱(chēng)合成雙苯并[5,6]-螺環(huán)縮酮骨架的策略，為 rubromycin家族天然產(chǎn)物的不對(duì)稱(chēng)合成提供了一條全新的合成途徑。同時(shí)，生物活性研究表明，我們所合成的化合物對(duì)Cdc25A磷酸酶具有一定的抑制作用。
　　第三章天然產(chǎn)物Murrayazoline的全合成研究
　　Murrayazoline類(lèi)生物堿是從九里香屬植物中的Murraya k

5、oenigii（調(diào)料九里香）分離得到的一類(lèi)環(huán)單萜吡喃[3,2-a]咔唑類(lèi)生物堿。該類(lèi)化合物具有良好的抑制血小板聚集活性，效果與阿司匹林相當(dāng)。
　　通過(guò)對(duì)此類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)分析，我們?cè)O(shè)計(jì)了優(yōu)先構(gòu)筑出天然產(chǎn)物Murrayazolidine（165），之后再通過(guò)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得到一系列具有類(lèi)似結(jié)構(gòu)天然產(chǎn)物的合成策略。
　　在具體的合成過(guò)程中，我們以5-氨基鄰甲酚作為起始原料通過(guò)8步反應(yīng)成功得到咔唑215。
　　之后根據(jù)我組開(kāi)發(fā)的利

6、用三組分反應(yīng)來(lái)構(gòu)筑苯并吡喃環(huán)的方法進(jìn)行了分子中咔唑并吡喃環(huán)的構(gòu)筑，但在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中遇到了一些困難。所以我們改變路線從咔唑215出發(fā)，經(jīng)過(guò)保護(hù)基的轉(zhuǎn)換、關(guān)香豆素環(huán)后得到化合物249。然后通過(guò)不對(duì)稱(chēng) Diels-Alder反應(yīng)、鋁鋰氫還原串聯(lián)酸催化的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)得到橋環(huán)苯并吡喃骨架化合物251，而后經(jīng)過(guò)臭氧化切斷、雙鍵的還原、格氏反應(yīng)以及脫 Ts保護(hù)得到關(guān)鍵中間體257，成功構(gòu)筑出分子的ABCEF環(huán)。我們正在嘗試脫除羥基來(lái)完成天然產(chǎn)物165