結(jié)節(jié)性硬化癥新靶向治療的探索和腫瘤免疫治療融合蛋白的制備.pdf

1、結(jié)節(jié)性硬化癥(Tuberous sclerosis complex，TSC)是一常染色體顯性遺傳多系統(tǒng)良性腫瘤綜合癥，TSC1或TSC2突變引起mTOR過度活化，導(dǎo)致患者發(fā)生癲癇、發(fā)育遲緩、智力受損和自閉癥，癲癇大發(fā)作，顱內(nèi)高壓，腎臟腫瘤破裂出血、腎功能衰竭，呼吸衰竭，可危及病人生命。因?yàn)槭鼙娤鄬?duì)較少，與其它罕見病一樣，人們對(duì)結(jié)節(jié)性硬化癥缺乏重視，藥物鮮有開發(fā)，雖然mTOR抑制劑雷帕霉素(rapamycin)及其衍生物是TSC的靶向治療

2、藥物，但由于雷帕霉素只是抑制細(xì)胞增長而不是殺死細(xì)胞，停藥后腫瘤會(huì)恢復(fù)生長。因此，需要尋找更好的治療方法，是目前亟待解決的問題。由于mTOR活化可引起有氧糖酵解、谷氨酸依賴等代謝異常，為了探索結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)的新療法，我們使用糖酵解抑制劑(3-溴丙酮酸，3-BrPA)、谷氨酰胺酶抑制劑(BPTES)、GSK3β抑制劑(Licl、Li2CO3)處理正常細(xì)胞系(WT)和mTOR活化的細(xì)胞系(TSC2-/-、Pten-/-)，發(fā)現(xiàn)3-Br

3、PA、BPTES、Licl及Li2CO3都能有效抑制mTOR活化的細(xì)胞系（TSC2-/-、Pten-/-）的增殖。由于全身性Tsc1或Tsc2缺失小鼠均是胚胎致死，我們建立了生后21天死亡的TSC1神經(jīng)元（Synapsin-cre，TSC1LoxP/LoxP）和50天死亡的神經(jīng)星形膠質(zhì)細(xì)胞(GFAP-cre，TSC1LoxP/LoxP)特異性敲除的兩種小鼠模型，3-BrPA、BPTES未能改善Synapsin-cre，TSC1LoxP/