漢族人群GR、PPAR、FXR、LXR基因多態(tài)性與膿毒癥易感性和臨床轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性研究.pdf

1、目的:膿毒癥是由于感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS),為危重病人感染后的常見并發(fā)癥,目前仍然是引發(fā)器官功能障礙及危重病人死亡的首要原因。膿毒癥作為由環(huán)境和遺傳因素相互作用導(dǎo)致的復(fù)雜性疾病,其發(fā)病機(jī)制目前尚未闡明,遺傳因素在膿毒癥的發(fā)生及多樣化的臨床轉(zhuǎn)歸中起著重要作用。本研究旨在中國(guó)北方漢族人群中,探討主要核受體基因多態(tài)性與膿毒癥易感性和臨床轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性,從而為進(jìn)一步闡明膿毒癥的發(fā)病機(jī)制、預(yù)測(cè)膿毒癥的發(fā)生和臨床轉(zhuǎn)歸、采取更精確的個(gè)體

2、化治療策略提供參考。
　　方法:1.采用病例對(duì)照研究設(shè)計(jì),共募集膿毒癥病例310例和對(duì)照309例。以核受體中的糖皮質(zhì)激素受體(GR)、過氧化物酶增殖物激活受體g(PPARg)、法尼酯衍生物X(FXR)受體、肝臟X受體b(LXRb)4個(gè)基因作為候選基因,結(jié)合三種不同的單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點(diǎn)選擇方法,共選取45個(gè)SNPs位點(diǎn)。應(yīng)用改良的多重連接酶檢測(cè)反應(yīng)iMLDR?基因分型技術(shù),對(duì)上述45個(gè)SNPs位點(diǎn)進(jìn)行基因分型;2.采用Ha

3、ploview和Phase軟件進(jìn)行連鎖不平衡(LD)構(gòu)圖和單倍型(haplotype)推斷;3.非條件Logistic回歸分析,校正年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、吸煙、飲酒、慢性病狀態(tài)和/或診斷膿毒癥后24h內(nèi)APACHEII評(píng)分等因素的影響,在不同遺傳模式下,觀察SNPs位點(diǎn)基因型和單倍型與膿毒癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和臨床轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性。
　　結(jié)果:1.GR基因,與膿毒癥易感性和臨床轉(zhuǎn)歸有關(guān)的陽性位點(diǎn)有3個(gè):①rs4607376在隱性模型中

4、與膿毒癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[OR(95％CI)=1.85(1.21-2.82),P=0.004]和器官功能障礙相關(guān)[2.48(1.14-5.35),P=0.022];②rs6865292在顯性模型中與膿毒癥發(fā)病負(fù)相關(guān)[0.70(0.50-0.99),P=0.041];③rs9324924在共顯性[0.37(0.17-0.79),P=0.024;0.36(0.18-0.76),P=0.024]、顯性[0.37(0.18-0.76),P=0.0065

5、]、疊加模型[0.56(0.34-0.92),P=0.02]中與器官功能障礙負(fù)相關(guān)。推斷的單倍型與膿毒癥均無相關(guān)性。2.PPARg基因,陽性位點(diǎn)有3個(gè):①rs2972164在顯性[1.72(1.06-2.80),P=0.026]和疊加模型[1.62(1.03-2.54),P=0.033]模型中與膿毒癥發(fā)病正相關(guān);②rs1801282在共顯性[0.55(0.33-0.92),P=0.036]、顯性模型[0.57(0.35-0.95),P=

6、0.03]中與膿毒癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān);③rs4135275在共顯性[2.66(1.16-6.09),P=0.038],顯性模型中[2.21(1.00-4.85),P=0.042]與器官功能障礙正相關(guān)。單倍型TAT(rs2972164、rs4684846、rs17036188)也與膿毒癥發(fā)病正相關(guān)[1.657(1.028-2.671),P=0.038]。3.FXR基因,陽性位點(diǎn)有7個(gè):①rs1030454在顯性模型[0.69(0.47-0

7、.99),P=0.046]中與膿毒癥發(fā)病負(fù)相關(guān),在顯性[0.45(0.23-0.91),P=0.026]和疊加模型[0.57(0.34-0.94),P=0.024]中與器官功能障礙負(fù)相關(guān);②rs56163822、rs7960501、rs17030270、rs11110411分別在隱性模型中與器官功能障礙正相關(guān)[9.23(1.34-63.57),P=0.04;9.29(1.35-64.06),P=0.039;2.96(1.10-7.98)

8、,P=0.036;2.39(1.10-5.18),P=0.028];③rs17030295在隱性[9.29(1.35-64.06),P=0.039]和疊加模型[2.10(1.05-4.18),P=0.039]中與器官功能障礙正相關(guān);④rs35735在共顯性[3.10(1.03-9.36),P=0.036]和隱性模型[3.67(1.27-10.57),P=0.019]中與器官功能障礙正相關(guān),在共顯性[2.21(1.18-4.13),P=0

9、.037]、顯性[2.17(1.19-3.96),P=0.01]、疊加模型[1.67(1.07-2.63),P=0.026]中與死亡風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)。單倍型TCACT(rs56163822、rs7960501、rs17030270、rs11110411、rs17030295)與器官功能障礙正相關(guān)[2.281(1.089-4.778),P=0.03]。4.LXRb基因,rs2695121在顯性[2.30(1.11-4.76),P=0.024]和

10、疊加模型[1.98(1.05-3.72),P=0.035]中與器官功能障礙呈正相關(guān)。單倍型CTATCC(rs17373080、rs2695121、rs2248949、rs1405655、rs2303044、rs3219281)也與器官功能障礙正相關(guān)[1.894(1.004-3.574),P=0.049]。
　　結(jié)論:在本研究人群中,核受體GR、PPARg、FXR、LXRb基因多態(tài)性與膿毒癥發(fā)生、發(fā)展相關(guān),其SNPs可用來預(yù)測(cè)膿毒癥