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1、目的: 通過(guò)建立大鼠肝內(nèi)膽管癌(ICC)模型和經(jīng)膽管連續(xù)灌注化療模型,運(yùn)用反相高效液相色譜法(RP-HPLC)測(cè)定表阿霉素(Epirubicin,Epi)在大鼠血漿和肝臟組織中的濃度。比較該化療方法與傳統(tǒng)經(jīng)靜脈化療的藥代動(dòng)力學(xué)區(qū)別,分析經(jīng)膽管灌注化療的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。 方法: 以含3-甲基-二甲胺基偶氮苯(3’-Me-DAB)的特殊致癌飼料喂養(yǎng)健康成年SD大鼠50只,以普通飼料喂養(yǎng)組為對(duì)照組,在實(shí)驗(yàn)的不同時(shí)間段分批處死動(dòng)物取肝臟
2、組織,觀察其癌變演進(jìn)過(guò)程。通過(guò)大鼠肝外膽道留置硬膜外導(dǎo)管、體外轉(zhuǎn)流,經(jīng)該導(dǎo)管向肝臟灌注表阿霉素。于給藥后不同時(shí)間點(diǎn)(5min,10min,20min,30min,40min,1h,2h,4h,9h,12h,24h,48h)取大鼠血漿及肝臟組織,經(jīng)蛋白沉淀,有機(jī)相萃取,氮?dú)獯蹈?,流?dòng)相復(fù)溶等處理后,運(yùn)用反相高效液相色譜法(RP-HPLC),熒光檢測(cè)表阿霉素的藥物濃度,以經(jīng)靜脈化療組作為對(duì)照,繪制時(shí)間-藥物濃度變化曲線。觀察兩種給藥方式的藥
3、代動(dòng)力學(xué)及AUC(Area under curve) 區(qū)別。 結(jié)果: SD大鼠經(jīng)致癌飼料喂養(yǎng)后,組織病理學(xué)觀察到:給藥后肝臟早期主要表現(xiàn)為卵圓細(xì)胞增生﹑管樣增生及小膽管囊性增生;中期表現(xiàn)為肝內(nèi)膽管上皮乳頭樣增生﹑不典型增生﹑化生﹑腺體結(jié)構(gòu)形成﹑膽管纖維化;晚期出現(xiàn)肝內(nèi)膽管腺瘤﹑腺癌及癌巢。晚期膽管癌的成癌率達(dá)80%。經(jīng)膽管插管、體外轉(zhuǎn)流以及經(jīng)膽管灌注表阿霉素的連續(xù)灌注化療模型的存活率達(dá)到80%,主要死亡原因多為導(dǎo)管阻塞,脫落等原
4、因,注意術(shù)中操作可以減少發(fā)生率。大鼠能夠耐受多次經(jīng)膽管灌注一定壓力,一定劑量的表阿霉素。反相高效液相色譜法(RP-HPLC)熒光檢測(cè)血漿及肝臟組織中的表阿霉素濃度,結(jié)果提示:經(jīng)膽管灌注化療與經(jīng)靜脈化療相比,肝臟組織中的藥物濃度更高而血漿中的藥物濃度更低。 結(jié)論: 利用3’-Me-DAB成功建立了大鼠肝內(nèi)膽管癌模型,該模型具有簡(jiǎn)便易行、成癌率高、可重復(fù)性強(qiáng)的特點(diǎn)。通過(guò)膽管插管、體外轉(zhuǎn)流、經(jīng)導(dǎo)管灌注的方法建立了大鼠經(jīng)膽管連續(xù)灌注模型
5、,證實(shí)大鼠可以耐受多次經(jīng)膽管灌注化療藥物。建立了檢測(cè)血漿、肝臟組織內(nèi)表阿霉素(EPI)藥物濃度的反相高效液相色譜熒光檢測(cè)方法(RP-HPLC)。該方法具有靈敏度高、操作簡(jiǎn)單,穩(wěn)定性好的特點(diǎn)。通過(guò)對(duì)表阿霉素(EPI)的藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn):經(jīng)膽管灌注化療藥物與經(jīng)靜脈給藥的化療方法相比較,肝臟組織內(nèi)的藥物濃度高,而血漿中的藥物濃度低。該給藥方式可以提高組織內(nèi)藥物濃度,可能增強(qiáng)化療藥物的抗腫瘤作用。該研究對(duì)經(jīng)膽管灌注化療方法進(jìn)一步研究和應(yīng)用奠定
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