醛固酮對內(nèi)皮祖細(xì)胞內(nèi)皮修復(fù)功能的影響及機(jī)制的研究.pdf

1、結(jié)構(gòu)完整和功能正常的血管內(nèi)皮是維持心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的重要因素,血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能的損傷與動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn),在人體外周血中存在一種骨髓源性的內(nèi)皮祖細(xì)胞(Endothelial prgenitor cell-EPCs),具有定向黏附損傷血管壁修復(fù)損傷血管內(nèi)皮的作用,是內(nèi)源性抗血管內(nèi)皮損傷的生理修復(fù)機(jī)制。內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量和功能反映機(jī)體抗內(nèi)皮損傷能力,內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量和功能的降低與血管內(nèi)皮的損傷密切相關(guān)。醛固酮是調(diào)節(jié)

2、機(jī)體水電解質(zhì)平衡的一種鹽皮質(zhì)激素,并能參與血壓的調(diào)節(jié)。已有研究證明,醛固酮不僅能導(dǎo)致血壓升高還能直接作用于血管壁損傷血管。而且最近有研究表明,醛固酮還具有抑制骨髓單個核細(xì)胞分化形成內(nèi)皮祖細(xì)胞的作用,從而破壞機(jī)體的血管損傷修復(fù)平衡。但醛固酮對循環(huán)中內(nèi)皮祖細(xì)胞的功能是否有影響,是否損傷內(nèi)皮祖細(xì)胞再內(nèi)皮化修復(fù)血管的能力,還未見報(bào)道。
　　 本課題通過體外細(xì)胞模型和在體動物模型兩方面研究醛固酮對人外周血來源的內(nèi)皮祖細(xì)胞功能的影響。在體外

3、實(shí)驗(yàn)中,培養(yǎng)7天的內(nèi)皮祖細(xì)胞與醛固酮共孵育24h后,其黏附、遷移能力明顯降低。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,我們建立了裸鼠頸動脈內(nèi)皮拉脫損傷模型用以檢測培養(yǎng)后的人內(nèi)皮祖細(xì)胞的內(nèi)皮修復(fù)功能,并發(fā)現(xiàn)與對照組比醛固酮處理后的內(nèi)皮祖細(xì)胞再內(nèi)皮化能力明顯下降。螺內(nèi)酯是一種廣泛應(yīng)用于臨床的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑,螺內(nèi)酯預(yù)處理可以顯著改善醛固酮對內(nèi)皮祖細(xì)胞功能的損傷作用。本課題還發(fā)現(xiàn),醛固酮處理能明顯增加內(nèi)皮祖細(xì)胞內(nèi)活性氧的水平,將抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸預(yù)處理內(nèi)皮祖

4、細(xì)胞能對抗醛固酮導(dǎo)致的活性氧增加以及功能損傷。本課題還研究了醛固酮對內(nèi)皮祖細(xì)胞表面CXCR4受體表達(dá)的影響,并發(fā)現(xiàn)醛固酮處理明顯下調(diào)內(nèi)皮祖細(xì)胞CXCR4水平,而螺內(nèi)酯和N-乙酰半胱氨酸能抑制醛固酮對CXCR4表達(dá)的影響。以腺病毒為載體通過轉(zhuǎn)基因的方法上調(diào)內(nèi)皮祖細(xì)胞CXCR4表達(dá)可以部分恢復(fù)醛固酮損傷的內(nèi)皮祖細(xì)胞功能。
　　 本研究結(jié)果表明,醛固酮抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞再內(nèi)皮化能力,損傷內(nèi)皮修復(fù)功能。這種作用與醛固酮誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)