IKK-NF-κB信號通路在聽覺恐懼記憶再鞏固和消退中的作用機制研究.pdf

1、目的:創(chuàng)傷后應激障礙(PTSD)由于異乎尋常的威脅性或災難性心理創(chuàng)傷，導致延遲出現(xiàn)和長期持續(xù)的精神障礙，現(xiàn)已成為一個全球性的公共衛(wèi)生問題，而治療卻沒有特別有效的方法，關鍵是其具體的作用機制不清楚。而對PTSD機制研究主要應用條件性恐懼記憶模型，探索記憶喚起后的再鞏固和消退階段的分子通路。本課題主要采用行為學觀察及藥理學干預等手段探究IKK/NF-κB信號通路在聽覺恐懼記憶再鞏固和消退中的作用，可望找到可以特異性的阻斷IKK/NF-κB信

2、號通路的靶點，達到阻斷條件性恐懼記憶的再鞏固和促進其消退，從而破壞恐懼記憶，為臨床尋找消除PTSD藥物治療靶點提供理論依據(jù)。
　　方法:第一部分實驗旨在探究IKK/NF-κB信號通路在聽覺恐懼記憶再鞏固過程中的作用。實驗采用大鼠聽覺恐懼記憶模型，在條件性恐懼記憶喚起后，于不同分子水平干擾大鼠基底外側杏仁核(BLA)處IKK/NF-κB信號通路，觀測對大鼠聽覺恐懼記憶再鞏固的影響，并且觀察這種記憶的破壞與組蛋白脫乙酰基化的關系。第二

3、部分實驗旨在探究IKK/NF-κB信號通路在聽覺恐懼記憶消退過程中的作用。本部分實驗同樣采用聽覺恐懼記憶模型，在消退訓練中，核團給予IKK/NF-κB信號通路的拮抗劑SSZ，觀測大鼠在消退過程中及消退后行為學的變化。
　　結果:第一部分實驗結果①單獨給予IKK復合物拮抗劑柳氮磺胺吡啶(SSZ)和NF-κB DNA復合物直接拮抗劑SN50，4h后動物行為學檢測SSZ組和SN50組動物僵住時間與對照組無明顯的差異(P＞0.1)，而24

4、h后檢測SSZ組和SN50組動物僵住時間明顯低于對照組(P＜0.01)，結果提示在再鞏固階段阻斷IKK/NF-κB信號通路破壞了聽覺恐懼記憶的長時程記憶，而對短時程記憶沒有影響;②而同時給予組蛋白脫乙?；敢种苿㎞aB+SSZ組，24h后動物僵住時間明顯高于單獨給予SSZ組(P＜0.01)，而與單獨給予NaB組和Vehicle組之間無明顯差異(P＞0.1)，NaB可以逆轉(zhuǎn)這種由于IKK/NF-κB信號通路阻斷導致的恐懼記憶的缺失，結果提

5、示組蛋白乙酰化調(diào)節(jié)在IKK/NF-κB信號通路參與的聽覺恐懼記憶的再鞏固中發(fā)揮著重要的作用。以上結果證明IKK/NF-κB信號通路參與聽覺恐懼記憶的再鞏固階段，并且IKK/NF-κB信號通路發(fā)揮作用最終可能通過組蛋白乙?；{(diào)節(jié)突觸可塑性和長時程記憶形成。
　　第二部分實驗結果顯示:在消退記憶獲得的實驗中，SSZ組與Vehicle組的僵住曲線在各個時間點都無明顯的差異(P＞0.1)，而24h后檢測發(fā)現(xiàn)SSZ組的僵住時間明顯高于Veh

6、icle組，提示阻斷IKK/NF-κB信號通路對聽覺恐懼記憶的消退過程無影響，但卻破壞了消退記憶的鞏固過程。
　　結論:本研究通過一系列的實驗證明了IKK/NF-κB信號通路在聽覺恐懼記憶再鞏固和消退中的作用。主要的結論如下:(1)條件線索暴露激活BLA腦區(qū)的IKK/NF-κB信號通路，參與聽覺恐懼記憶的再鞏固，而最終其發(fā)揮作用可能通過組蛋白乙?；饔谜{(diào)節(jié)突觸可塑性和長時程記憶形成;(2)基底外側杏仁核(BLA)的IKK/NF-κ