烏司他丁、右美托咪定對幕上腫瘤切除術(shù)患者頸內(nèi)靜脈球部血清SOD、MDA、S100β蛋白、NSE含量及腦氧供需與能量代謝的影響.pdf

1、目的:腦組織高代謝、低儲備的特點(diǎn)使其在常溫下的缺血缺氧耐受能力低下。部分顱內(nèi)腫瘤患者術(shù)前已出現(xiàn)顱內(nèi)高壓與腦水腫，而手術(shù)操作中電凝、腦壓板等機(jī)械性刺激與體液失衡等醫(yī)源性因素，均可引起或加重腦缺血缺氧性損傷，甚至使腦組織氧供需失衡與能量代謝障礙。因此，神經(jīng)外科手術(shù)圍術(shù)期腦組織的氧供需平衡和腦能量代謝的監(jiān)測，改善腦氧代謝與能量代謝，對維護(hù)神經(jīng)細(xì)胞功能的正常至關(guān)重要。
　　 神經(jīng)外科圍術(shù)期的主動性腦保護(hù)防治措施一直以來是臨床研究的熱點(diǎn)與

2、重點(diǎn)。目前常用的腦保護(hù)措施包括:亞低溫、改良手術(shù)方式、手術(shù)體位、過度通氣等物理措施，及麻醉藥物、激素及其他藥物腦保護(hù)措施。物理措施中亞低溫引起的患者電解質(zhì)與凝血功能紊亂，肺炎等并發(fā)癥不容忽視，且降溫速度程度的穩(wěn)定性、持續(xù)時間等均影響其效果，因而廣泛應(yīng)用存在阻力與困難?，F(xiàn)階段手術(shù)方式及手術(shù)體位相對固定，通過改變兩者發(fā)揮其腦保護(hù)的作用有限。而過度通氣與大劑量激素的腦保護(hù)作用也存在一定爭議。神經(jīng)外科圍術(shù)期各種腦保護(hù)措施中，藥物處理方法簡便，評

3、價(jià)措施也較成熟。目前常用的腦保護(hù)藥物有吸入麻醉藥、異丙酚、利多卡因、鈣離子拮抗劑及中藥制劑等，其腦保護(hù)機(jī)制為清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載，減輕興奮性氨基酸的堆積等，但目前關(guān)于藥物聯(lián)合應(yīng)用的給藥方法、具體量效關(guān)系等仍是研究的難點(diǎn)。但藥物聯(lián)合應(yīng)用，消除不良反應(yīng)與不利因素，發(fā)揮其最佳的神經(jīng)細(xì)胞功能，值得深入研究。烏司他丁與右美托咪定為神經(jīng)外科麻醉中常用的輔助用藥，兩者的藥理學(xué)特性不同，兩者能否通過不同途徑發(fā)揮腦保護(hù)作用，聯(lián)

4、合應(yīng)用能否更好地平衡腦氧及能量代謝，減輕腦組織缺血再灌注損傷，為本研究的關(guān)注點(diǎn)。
　　 烏司他丁[1]是從人體尿液中分離純化的一種胰蛋白酶抑制劑，具有抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、彈性蛋白酶、組織蛋白酶G等多種水解酶活性作用，還能抑制炎癥反應(yīng)、清除自由基、免疫調(diào)節(jié)等，對多種臟器均具有保護(hù)作用。研究報(bào)道，烏司他丁能減少顱腦外傷及體外循環(huán)患者[2、3]體內(nèi)炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，改善腦組織循環(huán)阻斷缺血再灌注時鈣超載所致的磷脂酶激

5、活途徑，抑制血漿內(nèi)皮素產(chǎn)生和釋放，減少氧自由基生成，改善腦氧供需平衡，減少細(xì)胞凋亡，降低顱腦手術(shù)等造成的可預(yù)見性腦水腫，從而保護(hù)腦組織細(xì)胞，改善患者愈后。
　　 右美托咪定[4]是一種新型的特異性、高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑。動物研究表明右美托咪定能減輕缺血缺氧造成的神經(jīng)細(xì)胞損傷，具有神經(jīng)保護(hù)作用[5、6]。其腦保護(hù)機(jī)制與其降低缺血缺氧腦組織兒茶酚胺水平，穩(wěn)定血流動力學(xué)，減少神經(jīng)元細(xì)胞膜去極化和鈣離子內(nèi)流等有關(guān)。此外，右美

6、托咪定尚可調(diào)節(jié)凋亡和抗凋亡蛋白間的平衡，且能減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)尤其是谷氨酸的釋放，這些特性使其在神經(jīng)外科麻醉中應(yīng)用越來越受到關(guān)注。
　　 烏司他丁與右美托咪定各自單獨(dú)在神經(jīng)外科手術(shù)中的應(yīng)用日益引起重視，但兩者單獨(dú)或聯(lián)合用藥是否影響幕上腫瘤切除術(shù)患者腦氧供需平衡及能量代謝，則報(bào)道甚少。本研究擬通過監(jiān)測頸內(nèi)靜脈球部血氧飽和度(SjvO2)、動靜脈血氧含量差(Ca-jvO2)、腦氧攝取率(CERO2)、乳酸生成率(LacPR)、乳酸氧

7、指數(shù)(LOI)等指標(biāo)，研究兩藥單獨(dú)或聯(lián)合用藥對腦氧供需平衡與能量代謝的影響;同時定量檢測頸內(nèi)靜脈球部超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、S100β響;同時定量檢測頸內(nèi)靜脈球部超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、S100β蛋白(S100β)和神經(jīng)原特異性烯醇化酶(NSE)濃度，進(jìn)一步探討兩藥單獨(dú)或聯(lián)合用藥對幕上腫瘤切除術(shù)患者的腦保護(hù)作用，及其降低氧自由基水平及脂質(zhì)過氧化程度的關(guān)系。
　　 方法:
　　 1、

8、一般資料：擇期行幕上腫瘤切除術(shù)患者48例，年齡18～60歲，ASAⅠ～Ⅱ級，隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（A組）、烏司他丁組（U組），右美托咪定組(D)組、烏司他丁聯(lián)合右美托咪定組（UD組）各12例。術(shù)前心電圖、血常規(guī)、生化及肝腎功等檢查均在正常范圍內(nèi)，血紅蛋白≥100g/L，紅細(xì)胞壓積≥30％，無凝血功能障礙， Glasgow評分15分。排除高血壓病、既往有心腦血管意外病史、糖尿病及長期服藥病史患者。
　　 2、麻醉方法：采用丙泊酚

9、（血漿濃度3～3.5μg·ml-1）與瑞芬太尼（效應(yīng)室濃度2～4ng·m1-1）靶控輸注誘導(dǎo)，待患者入睡后靜脈注射順式苯磺酸阿曲庫銨0.15mg·kg-1，面罩給氧去氮3min后插入氣管導(dǎo)管，接麻醉機(jī)（Drager Julia Plus全自動麻醉機(jī)）行機(jī)控通氣，設(shè)通氣參數(shù)為:潮氣量6～8ml·kg-1、呼吸頻率14～18次/min，吸呼比為1∶2，吸入氧濃度60％。維持用藥:異丙酚（血漿濃度2.5～3.5μg·ml-1）、瑞芬太尼（效應(yīng)

10、室濃度2～4ng·ml-1）與順式苯磺酸阿曲庫銨（2μg·kg-1·min-1）。麻醉期間維持呼吸末二氧化碳分壓30～33mmHg，Narcotrend值于E0～E1之間。肌松維持在四個成串刺激(TOF)中T1抑制95％以上。U組在切皮開始時靜脈注射烏司他丁2ku/kg，隨后以1ku·kg-1·h-1速度泵注至術(shù)畢。D組于切皮開始時予右美托咪定1μg/kg，15min輸注完畢，隨后以0.5μg·kg-1·h-1速度泵注至術(shù)畢。UD組烏司

11、他丁與右美托咪定用法同U組與D組。A組于相同一時點(diǎn)輸入等量0.9％生理鹽水。
　　 3、標(biāo)本采集：全麻誘導(dǎo)前(T1)、切皮前(T2)、切開硬腦膜后1h(T3)、縫完硬腦膜即刻(T4)、手術(shù)結(jié)束即刻(T5)、術(shù)后24h(T6)6個時點(diǎn)同步采集頸內(nèi)靜脈球部和足背動脈血進(jìn)行血?dú)夥治觯⒘羧?ml頸內(nèi)靜脈球部血離心備檢。
　　 4、檢測指標(biāo)：動脈血氧含量(CaO2)、頸靜脈球部血氧飽和度(SjvO2)、頸內(nèi)靜脈血氧含量(CjvO

12、2)、動-靜脈血氧含量差(Ca-jvO2)及腦氧攝取率(CERO2);葡萄糖攝取率(GluER)、腦乳酸生成率(LacPR)、腦乳酸氧指數(shù)(LOI);頸靜脈球部血清S100β蛋白、NSE、SOD、MDA含量。
　　 5、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（(x)±s）表示，采用計(jì)量資料重復(fù)測量的方差分析，多重比較應(yīng)用LSD法，各時點(diǎn)組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或單因素方差分析，四組病人基本資料采取o

13、ne-way ANOVA，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果：
　　 1、四組病人一般情況比較：四組患者年齡、體重、麻醉時間、輸液量均無顯著性差異(P值分別為0.583，0.881，0.517，0.438)。丙泊酚和瑞芬太尼用量D組與UD組較A組與U組明顯減少。
　　 2、腦氧供需平衡監(jiān)測參數(shù)
　　 2.1 CaO2各組組內(nèi)不同時點(diǎn)之間有顯著性差異。各組T2、T3、T4、T5、T6時點(diǎn)均較T1時

14、點(diǎn)明顯下降。各組組間比較，無顯著性差異。
　　 2.2 CjvO2各組組內(nèi)不同時點(diǎn)之間有顯著性差異。各組T2、T3、T4、T5、T6時點(diǎn)均較T1時點(diǎn)明顯下降。組間各時點(diǎn)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 2.3 SjvO2各組組內(nèi)不同時點(diǎn)之間有顯著性差異。其中D組、UD組T3～T5時點(diǎn)較T1顯著升高。A組與U組組內(nèi)不同時點(diǎn)之間無顯著性差異。組間比較T3～T5時點(diǎn)D組、UD組均較A組、U組有顯著性增高。A組與U組間差異無顯著性。

15、
　　 2.4 Ca-jvO2各組組內(nèi)不同時點(diǎn)之間有顯著性差異。其中D組、UD組T3～T6時點(diǎn)較T1時點(diǎn)顯著降低。組間各時點(diǎn)比較有顯著性差異，D組、UD組T3～T6時點(diǎn)較A組、U組顯著降低。其余時點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 2.5 CERO2各組組內(nèi)不同時點(diǎn)之間有顯著性差異。其中D組、UD組T4～T5時點(diǎn)較T1時點(diǎn)顯著降低。組間各時點(diǎn)比較，D組、UD組T3～T5時點(diǎn)較A組與U組顯著降低，其余時點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

16、　　 3、腦能量代謝
　　 3.1 GluER各組組內(nèi)不同時點(diǎn)之間、組間差異無顯著性。
　　 3.2 jv-aLac各組組內(nèi)不同時點(diǎn)之間有差異，四組T3～T6較T1時點(diǎn)明顯降低。各組組間jv-aLac差異無顯著性。
　　 3.3 LacPR各組組內(nèi)不同時點(diǎn)之間有差異，四組T2～T6較T1時點(diǎn)明顯降低。各組組間LacPR無顯著性差異。
　　 3.4 LOI各組組內(nèi)不同時點(diǎn)之間有差異，四組T2～T6較T1時

17、點(diǎn)明顯降低。各組組間LOI差異無顯著性。
　　 4、頸內(nèi)靜脈球部血清SOD活性各組組內(nèi)不同時點(diǎn)之間SOD活性有顯著性差異，四組T3～T6均較T1顯著下降。組間各時點(diǎn)比較SOD活性有顯著性差異。U組、UD組T3～T6高于A組;D組T4～T6高于A組; UD組T3～T5高于U組與D組，U組與D組間各時點(diǎn)差異無顯著性。
　　 5、頸內(nèi)靜脈球部血清MDA含量各組組內(nèi)不同時點(diǎn)之間MDA含量有顯著性差異，四組T3～T6均較T1顯著上

18、升。組間各時點(diǎn)比較MDA含量有顯著性差異。其中U組、D組、UD組T3～T6較A組顯著降低;UD組T3～T5低于U組與D組，U組與D組間各時點(diǎn)差異無顯著性。
　　 6、頸內(nèi)靜脈球部血清S100β濃度各組組內(nèi)不同時點(diǎn)之間S100β濃度有顯著性差異，其中A組、U組、D組T3～T6均較T1顯著上升，UD組T3～T5較T1顯著上升。組間各時點(diǎn)S1001β濃度比較有顯著性差異。其中U組、D組T3～T5較A組顯著降低; UD組T3～T6較A組

19、顯著降低，UD組T3～T6較U組、D組顯著降低，U組與D組間各時點(diǎn)差異無顯著性。
　　 7、頸內(nèi)靜脈球部血清NSE濃度各組組內(nèi)不同時點(diǎn)之間NSE濃度有顯著性差異，四組T3～T6均較T1顯著上升。組間各時點(diǎn)比較NSE濃度有顯著性差異。其中U組、D組T3～T5較A組顯著降低; UD組T3～T6較A組顯著降低，UD組T3～T6較U組、D組顯著降低，U組與D組間各時點(diǎn)差異無顯著性。
　　 結(jié)論：
　　 1、幕上腫瘤切除術(shù)

20、患者圍術(shù)期存在正常范圍內(nèi)的腦氧供需、能量代謝改變;術(shù)中氧自由基明顯增加，直至術(shù)后24h，機(jī)體自由基的清除能力呈同步下降。
　　 2、術(shù)中輸注烏司他丁不能改善幕上腫瘤切除術(shù)術(shù)中腦氧供需及能量代謝改變;但能提高患者術(shù)中、術(shù)后24h內(nèi)血清SOD活性，降低MDA含量，與血清S100β、NSE濃度，從而發(fā)揮腦保護(hù)作用。
　　 3、術(shù)中輸注右美托咪定能部分糾正幕上腫瘤切除腦氧供需失衡但對能量代謝無明顯影響;能提高患者術(shù)中、術(shù)后24h