Ataxin-3的抗氧化損傷功能研究.pdf

1、多聚谷氨酰胺神經(jīng)退行性疾病是由于不穩(wěn)定的CAG三核苷酸重復(fù)(編碼多聚谷氨酰胺)所引起的。當(dāng)前，這類多聚谷氨酰胺疾病是遺傳性神經(jīng)退行性疾病中發(fā)病最普遍的。多聚谷氨酰胺疾病常見的有亨廷頓舞蹈癥(HD)、脊髓小腦共濟失調(diào)(SCA1-3，6，7等)、脊髓延髓肌肉萎縮癥(SBMA)、齒狀核紅核蒼白球丘腦底核萎縮癥(DRPLA)。脊髓小腦共濟失調(diào)3型(SCA3)/馬查多-約瑟夫病(MJD)在遺傳性小腦共濟失調(diào)疾病中又占有最大的比重。
　　

2、SCA3/MJD中神經(jīng)元丟失主要出現(xiàn)在基底核、腦干、以及脊椎等區(qū)域。這些導(dǎo)致病人出現(xiàn)痙攣、反射亢進(jìn)、眼球震顫、吞咽困難和巴賓斯基征等癥狀。SCA3/MJD是因為致病基因ATXN3中CAG三核苷酸重復(fù)(編碼為多聚谷氨酰胺的ataxin-3蛋白)所導(dǎo)致的。
　　 Ataxin-3缺失的線蟲和小鼠沒有明顯的異常。但是，早期的研究發(fā)現(xiàn)ataxin-3可能具有神經(jīng)保護(hù)作用。感興趣的是，有研究表明病理性的ataxin-3影響B(tài)cl-XL和B

3、ax的mRNA水平，并且損傷抗氧化系統(tǒng)。但是，ataxin-3在氧化系統(tǒng)中的生理作用還不得而知。
　　 在我們的研究中，我們研究了ataxin-3在氧化應(yīng)激中的可能作用。我們發(fā)現(xiàn)ataxin-3能夠依賴Bcl-XL而抵抗H2O2誘導(dǎo)的氧化損傷。我們結(jié)果顯示，ataxin-3能夠直接和Bcl-XL結(jié)合，并且這兩個蛋白間結(jié)合的結(jié)構(gòu)域是ataxin-3的N端和Bcl-XL的C端。Ataxin-3通過促進(jìn)Bcl-XL和Bax間的結(jié)合，而

4、不是影響B(tài)cl-XL和Bax的降解起到抗氧化損傷作用。
　　 Ataxin-3能夠和Bcl-XL結(jié)合，并且能夠增強Bcl-XL和Bax間的結(jié)合，但是它不能夠和Bax結(jié)合。總之，我們研究提示ataxin-3先招募Bcl-XL，接著是Bax，進(jìn)而形成蛋白反應(yīng)復(fù)合體，最后在細(xì)胞中ataxin-3促進(jìn)Bcl-XL和Bax間的結(jié)合。我們猜想ataxin-3和Bcl-XL直接結(jié)合后，引起B(yǎng)cl-XL的結(jié)構(gòu)改變，進(jìn)而增強Bcl-XL和Bax的

5、結(jié)合。
　　 我們進(jìn)一步考察了野生型的ataxin-3及病理性的polyQ-ataxin-3和Bcl-XL的結(jié)合強度。我們實驗結(jié)果顯示，在體外二者和Bcl-XL的結(jié)合強度沒有顯著性差別，提示ataxin-3和Bcl-XL的結(jié)合與polyQ無關(guān)，同時Bcl-XL和Bax的結(jié)合強度也不會受到ataxin-3的polyQ長度的影響。
　　 我們結(jié)果顯示ataxin-3是一個新的抗氧化應(yīng)激蛋白，并且提示ataxin-3在SCA3