EZH2影響鼻咽癌血管生成的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2 0 0 9 級(jí)博士學(xué)位論文E Z H 2 影響鼻咽癌血管生成的實(shí)驗(yàn)研究I m p a c t o f E Z H 2 o na n g i o g e n e s i so f n a s o p h a r y n g e a lc a r c i n o m a課題來(lái)源：國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目( 8 117 2 0 5 3 )廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目( 1 0 1 5 1 0 5 1 5 1 0 0 0 0 9 2

2、)專 業(yè) 名 稱學(xué)位申請(qǐng)人指 導(dǎo) 教 師答辯委員會(huì)主席答辯委員會(huì)成員耳鼻咽喉科學(xué)林少雄李湘平教授許庚 教授文衛(wèi)平教授姜鴻彥教授肖廣惠 教授梁 勇 教授謝民強(qiáng)教授李欣 教授論文評(píng)閱人 黃曉明 教授文 忠 教授張革化教授2 0 12 年0 5 月0 8 日 廣州摘要瘤分子靶向治療的重要方法。目前，已運(yùn)用于臨床的抗血管生成分子靶向藥物如貝伐單抗( b e v a c i z u m a b ) 和索拉非尼( s o r a f e n i b

3、 ) 等在卵巢癌、乳腺癌、腎癌和肝癌等惡性腫瘤的晚期治療中已取得較好的效果，有效延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間。研究者使用貝伐單抗對(duì)1 5 2 8 例卵巢癌患者進(jìn)行I I I 期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示治療進(jìn)行至第4 2 月時(shí)，貝伐單抗可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期近4 個(gè)月。Z e s t e 基因增強(qiáng)子同源物2 ( e n h a n c e r o f z e s t e h o m o l 0 9 2 ，E Z H 2 ) 是p o l y c o m b

4、g r o u p ( P c G ) 基因家族的重要成員，與E E D ( e m b r y o n i c e c t o d e r m d e v e l o p m e n t ) 、S U Z l 2 ( s u p p r e s s o r o f z e s t e 1 2 ) 和R b A p 4 6 ／4 8 共同組成P R C 2 ，將靶基因組蛋白H 3 K 2 7 甲基化，導(dǎo)致靶基因沉默，是分子靶向治療的潛在

5、靶標(biāo)。研究顯示，與局限性前列腺癌和良性前列腺腫瘤相比，E Z H 2 在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中表達(dá)升高并可促進(jìn)前列腺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移：E Z H 2 還與前列腺癌的預(yù)后有關(guān)，是前列腺癌的癌基因。E Z H 2 在乳腺癌中同樣表達(dá)上調(diào)并可增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞的侵襲能力；E Z H 2 還可通過(guò)抑制乳腺癌細(xì)胞雌激素受體a ( e s t r o g e nr e c e p t o ra ，E R a ) 表達(dá)降低乳腺癌的治療敏感性。同時(shí)，E Z H 2

6、 在白血病、卵巢癌、肝癌等惡性腫瘤中也存在表達(dá)上調(diào)情況，并與這些腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)。最近研究還發(fā)現(xiàn)E Z H 2 可能通過(guò)促進(jìn)血管生成影響腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。E Z H 2 對(duì)腫瘤血管生成的作用已見(jiàn)諸多報(bào)道。研究者發(fā)現(xiàn)E Z H 2 在卵巢癌內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)升高，并可通過(guò)抑制血管抑制蛋白1 ( v a s o h i b i n1 ，V A S H l ) 表達(dá)促進(jìn)卵巢癌血管生成。而在E Z H 2 的上游，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因

7、子( v a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t h f a c t o r ，V E G F ) 通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子E 2 F 上調(diào)了E Z H 2 的表達(dá)。E Z H 2在惡性膠質(zhì)瘤內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)也明顯上調(diào)，E Z H 2 基因沉默可抑制人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞( h u m a n b r a i n m i c r o v a s c u h r e n d o t h e l i a l

8、c e l l s ，H B M V E C s ) 遷移和成管能力，惡性膠質(zhì)瘤中V E G F 通過(guò)m i R - 1 0 1 靶向調(diào)控E Z H 2 而形成V E G F ／血R - 1 0 1 ／E Z H 2 軸，促進(jìn)血管生成。另外，近期的一項(xiàng)研究顯示成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子．2 ( f i b r o b l a s tg r o w t h f a c t o r2 ，F(xiàn) G F ．2 ) 同樣通過(guò)m i R - 1 0 1 調(diào)控