XPC、TP53基因多態(tài)性與結直腸癌易感性的關聯研究.pdf

1、研究背景及目的：
　　 結直腸癌是一類常見的消化道惡性腫瘤。2008年,世界范圍內有超過1200000例結直腸癌新發(fā)病例,其中,有608700例死于結直腸癌。雖然我國屬于結直腸癌的傳統(tǒng)低發(fā)國家,但由于經濟飛速發(fā)展,近年來結直腸癌的發(fā)病率和死亡率也在逐年上升。
　　 結直腸癌的發(fā)生發(fā)展是一個多因素、多步驟、多階段的復雜過程,是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結果。許多環(huán)境因素,包括超重與肥胖、吸煙、飲酒和飲茶等生活方式相關因素

2、都與結直腸癌密切相關。近年來的研究表明,DNA修復功能在修復DNA損傷、維持細胞遺傳穩(wěn)定性中起著重要作用。XPC基因是一類核苷酸切除修復基因,其功能缺陷可導致細胞遺傳不穩(wěn)定的發(fā)生,導致一系列疾病包括惡性腫瘤的發(fā)生。TP53屬于抑癌基因,其編碼的TP53蛋白是一類重要的細胞周期因子和腫瘤抑制因子,越來越多的證據顯示TP53在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到關鍵作用。
　　 本研究以嘉善縣作為研究現場,采用以人群為基礎的病例-對照研究,以分

3、子流行病學方法分析XPC和TP53基因的常見多態(tài)位點與結直腸癌易感性的關系,并對可能的基因-環(huán)境及基因-基因的交互作用進行分析,為結直腸癌的病因學研究提供更多的科學依據。
　　 材料和方法：
　　 研究以嘉善縣為研究現場,采用以人群為基礎的病例對照研究設計,開展兩階段病例對照研究,共獲得確診日期在1990年5月至2008年7月間的原發(fā)性結直腸癌現患存活病例505例,健康對照1146例(Ⅰ階段206和847例,Ⅱ階段299

4、和299例)。通過開展入戶調查和血樣采集,獲得研究對象的調查問卷資料與血樣。以候選功能基因多態(tài)位點和tag SNP策略篩選XPC和TP53基因的多態(tài)位點。采用改良鹽析法抽提DNA,以PCR-RFLP法對目標多態(tài)位點進行實驗室檢測分型。采用logistic回歸分析、又生分析、多因子降維分析等方法,對生活方式相關因素、基因多態(tài)的主效應、基因-環(huán)境及基因-基因交互作用與結直腸癌發(fā)病風險的關聯進行分析。
　　 結果：
　　 兩階

5、段及合并研究的病例組和對照組的性別和年齡等人口學特征的分布均衡。經年齡和性別因素的調整后,未發(fā)現BMI、吸煙、飲酒和飲茶與結直腸癌風險存在關聯。但發(fā)現與不飲茶者相比,平均飲茶量>166.5g／月者,其結直腸癌發(fā)病風險顯著降低(Ⅰ階段:OR=0.6,95％CI=0.3.0.9；Ⅱ階段:OR=0.6,95％CI=0.3-0.9；合并:OR=0.5,95％CI=0.3-0.7)。Ⅱ階段研究中,XPC Ala499Val變異雜合型能顯著降低結直

6、腸癌的發(fā)病風險(OR=0.7,95％CI＝0.5-1.0)。分病理部位的結果顯示,Ala499Val變異雜合型顯著降低直腸癌的發(fā)病風險(Ⅱ階段:OR=0.6,95％CI=0.3-O.9；合并:OR=0.7,95％CI=0.6-1.0)。XPC單體型分析未發(fā)現任何有統(tǒng)計學意義的結果,但與最常見的單體型A-T(Lys939Gln-PAT-Ala499Val)相比,單體型A-C顯著增加直腸癌的發(fā)病風險(Ⅱ階段:OR=1.8,95％CI=1.2

7、-2.9；合并:OR=1.4,95％CI=1.0-1.8)。對TP53基因多態(tài)的分析結果顯示,僅在合并研究中發(fā)現rs17878362變異雜和型顯著降低結直腸癌(OR=0.5,95％CI=0.3-0.9)與直腸癌(OR＝0.4,95％CI=0.2-0.9)的發(fā)病風險,未發(fā)現任何TP53單體型與結直腸癌存在關聯。
　　 基因-環(huán)境交互作用分析結果顯示,未發(fā)現XPC基因多態(tài)與生活方式相關因素存在有統(tǒng)計學意義的交互作用,但XPC基因多態(tài)

8、與飲茶的聯合作用可能影響結直腸癌的發(fā)病風險。TP53基因多態(tài)與生活方式相關因素的交互作用分析結果顯示,rs9895829和rs17878362多態(tài)與飲茶的聯合作用增加結直腸癌的發(fā)病風險,rs17878362多態(tài)與BMI的聯合作用可能增加結直腸癌的發(fā)病風險。基因-基因交互作用分析結果提示,XPC與TP53基因多態(tài)位點的聯合作用也能顯著改變結直腸癌的發(fā)病風險。此外,叉生分析和MDR分析結果均提示,合并研究中XPC Lys939Gln與TP5

9、3 rs9895829存在有統(tǒng)計學意義的交互作用。
　　 結論：
　　 XPC Ala499Val變異型可能通過顯性遺傳模式降低個體對結直腸癌的遺傳易感性尤其是直腸癌的遺傳易感性.但未發(fā)現XPC基因其他多態(tài)位點與結直腸癌易感性相關聯。TP53 rs17878362多態(tài)可能是影響結直腸癌易感性的主要多態(tài)位點。XPC基因與環(huán)境因素間不存在交互作用,但吸煙和飲茶與XPC基因多態(tài)的聯合作用可影響結直腸癌的發(fā)病風險。BMI和飲茶與