氟氯苯菊酯澆潑劑的研制及在犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)初步研究.pdf

1、氟氯苯菊酯（flumethrin，flu）是含α-氰基的Ⅱ型擬除蟲菊酯類農(nóng)藥，高效低毒，能夠抑制成蟲產(chǎn)卵和卵孵化的活性，適用于畜禽體外寄生蟲的防治，是目前最有開發(fā)前景的抗寄生蟲藥物之一。本課題研制了氟氯苯菊酯澆潑劑，并研究了其在犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征，具體研究?jī)?nèi)容如下：
　　 1、氟氯苯菊酯澆潑劑配方優(yōu)化試驗(yàn)
　　 為了優(yōu)化氟氯苯菊酯澆潑劑配方以制備1％氟氯苯菊酯澆潑劑，以不同比例的乙酸乙酯、氮酮、丙二醇和乙醇配制澆潑劑的9

2、個(gè)不同配方，用高效液相色譜測(cè)定氟氯苯菊酯濃度，以藥物體外透皮速率（Js）為評(píng)價(jià)指標(biāo)，篩選出最佳的澆潑劑配方，并對(duì)其進(jìn)行重復(fù)性考察。結(jié)果表明：在C18色譜柱（150mm×4.6mm，5μm），流動(dòng)相為乙腈：水（87:13），流速為0.8 mL/min，紫外檢測(cè)波長(zhǎng)為292 nm，進(jìn)樣量20μL，柱溫30℃的色譜條件下，氟氯苯菊酯的保留時(shí)間為7.5～7.6 min。配方3的體外透皮速率為300.21μg·cm-2·h-1，為最優(yōu)配方，重復(fù)性

3、試驗(yàn)的Js值接近配方優(yōu)化測(cè)得值，說明優(yōu)化的氟氯苯菊酯澆潑劑體外透皮速率較高，且穩(wěn)定性、重復(fù)性好。
　　 2、氟氯苯菊酯澆潑劑含量測(cè)定及穩(wěn)定性評(píng)價(jià)
　　 建立高效液相色譜法測(cè)定自制氟氯苯菊酯澆潑劑中氟氯苯菊酯含量，通過光照試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)考察澆潑劑穩(wěn)定性。建立的HPLC條件為：C18色譜柱（150mm×4.8mm，5μm），流動(dòng)相為乙腈：水（87:13），流速為0.8 mL/min，紫外檢測(cè)波長(zhǎng)為292 nm，進(jìn)樣

4、量20μL，柱溫30℃。測(cè)定氟氯苯菊酯澆潑劑的含量為標(biāo)識(shí)量的98.2％。氟氯苯菊酯澆潑劑經(jīng)4500±5001x光照射10 d后，含量下降至86.87％，顏色由淡黃變?yōu)槲ⅫS，體外透皮速率由299.34降至225.83μg.cm-2·h-1；加速試驗(yàn)6個(gè)月、長(zhǎng)期試驗(yàn)9個(gè)月，樣品含量下降均小于5％，體外透皮速率無明顯下降，色澤、澄明度均與初始時(shí)相同。結(jié)果表明：本試驗(yàn)建立的HPLC法簡(jiǎn)便快速，結(jié)果準(zhǔn)確可靠，可用于氟氯苯菊酯澆潑劑的含量測(cè)定；該制

5、劑對(duì)光不穩(wěn)定，應(yīng)以棕色瓶包裝，避光保存；經(jīng)加速試驗(yàn)6個(gè)月、長(zhǎng)期試驗(yàn)9個(gè)月后，未發(fā)生顯著變化，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。
　　 3、氟氯苯菊酯澆潑劑皮膚刺激性和致敏性試驗(yàn)
　　 為了觀察氟氯苯菊酯澆潑劑對(duì)皮膚是否有刺激作用及致敏作用，采用家兔進(jìn)行皮膚刺激試驗(yàn)，用同體完整皮膚和破損皮膚對(duì)照法觀察氟氯苯菊酯澆潑劑對(duì)皮膚的刺激作用；采用Buehler試驗(yàn)法觀察氟氯苯菊酯澆潑劑對(duì)豚鼠皮膚的致敏作用。結(jié)果顯示，家兔完整皮膚組、破損皮膚組接觸

6、氟氯苯菊酯澆潑劑后不同時(shí)間均未見異常反應(yīng)，氟氯苯菊酯澆潑劑對(duì)豚鼠無致敏作用。結(jié)果表明氟氯苯菊酯澆潑劑無皮膚刺激性反應(yīng)和皮膚致敏反應(yīng)，對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物具有較好的安全性。
　　 4、氟氯苯菊酯在犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)初步研究
　　 為了研究氟氯苯菊酯澆潑劑在健康家犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征，選用6條健康犬，以2 mg/kg單劑量沿背中線澆潑，采用反相高效液相色譜法（RP-HPLC）測(cè)定犬血漿中氟氯苯菊酯濃度，用3P97藥動(dòng)軟件處理藥時(shí)數(shù)據(jù)，并

7、計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示，氟氯苯菊酯的藥時(shí)數(shù)據(jù)符合一級(jí)吸收二室開放模型，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為：T1/2α為3.622±1.079 h，T1/2β為22.654±0.417 h，T1/2κa為1.684±0.240 h，AUC為47.385±1.709μg·mL-1·h，Tpeak為4.165±0.187 h，Cmax為1.902±0.064μg·mL-1，Lag-time為0.489±0.002 h。結(jié)果提示，健康家犬單次給予氟氯苯菊酯