胺碘酮的應(yīng)用

1、胺碘酮最早于1968年作為血管擴(kuò)張劑在法國(guó)上市, 用于心絞痛治療1976年,Rosenbaum首先在南非將其用于快速性心律失常的治療, 并獲得較好臨床療效1985年, 美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)胺碘酮用于危及生命、反復(fù)發(fā)生的室性心律失常等目前治療房顫和房撲也是公認(rèn)的適應(yīng)證,胺碘酮電生理作用機(jī)制,廣泛阻斷鉀通道 輕度阻斷鈉通道 阻斷L型鈣通道非競(jìng)爭(zhēng)性抑制α和β受體,胺碘酮屬Ⅲ類抗心律失常藥物兼有4類抗心律失常藥物作用,胺碘酮在我國(guó)應(yīng)

2、用已有20多年歷史,其臨床應(yīng)用范圍越來(lái)越廣 從教學(xué)醫(yī)院到社區(qū)醫(yī)院都在用國(guó)內(nèi)有關(guān)胺碘酮應(yīng)用的文獻(xiàn)報(bào)告明顯增多 1999－2007年共 1560篇 2006、2007兩年 516篇如何評(píng)價(jià)胺碘酮的抗心律失常作用臨床療效？安全性？,臨床醫(yī)師對(duì)胺碘酮的認(rèn)識(shí),胺碘酮臨床應(yīng)用30年第一個(gè)10年, 胺碘酮因劑量應(yīng)用過(guò)大, 導(dǎo)致副反應(yīng)嚴(yán)重且發(fā)生率高, 使應(yīng)用走向低谷第二個(gè)10年, 胺碘酮

3、經(jīng)歷了臨床應(yīng)用的再認(rèn)識(shí)和再評(píng)價(jià)后, 重新受到重視近10年來(lái), 大量的循證醫(yī)學(xué)證實(shí)胺碘酮是一安全而又有很強(qiáng)療效的藥物, 開始了胺碘酮輝煌鼎盛時(shí)代,一、胺碘酮的臨床療效評(píng)價(jià),（一）胺碘酮在房顫治療中的應(yīng)用,房顫治療目標(biāo)控制心率轉(zhuǎn)復(fù)心律預(yù)防血栓胺碘酮在“心率和心律”控制方面具有舉足輕重的作用,1. 控制房顫心室率,2006 年房顫治療指南對(duì)胺碘酮的推薦意見:Ⅰ類推薦: 無(wú)旁路的房顫患者, 心衰時(shí)靜脈注射地高辛或胺碘酮。Ⅱa 推薦

4、: 其他方法不成功或有禁忌癥時(shí), 靜脈注射胺碘酮能有效控制心室率。Ⅱb 推薦:用β受體阻滯劑、鈣拮抗劑和洋地黃不能很好控制心室率時(shí), 可口服胺碘酮。房顫合并預(yù)激旁路前傳, 如血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定, 可靜脈注射胺碘酮。,2. 房顫復(fù)律時(shí)的應(yīng)用,2006年ACC/AHA/ESC房顫治療指南在房顫藥物復(fù)律中作為Ⅱa 類推薦：胺碘酮可以作為轉(zhuǎn)復(fù)房顫的藥物另一個(gè)Ⅱa 類推薦: 預(yù)先服用胺碘酮、心律平等藥物, 對(duì)提高直流電復(fù)律的成功率和防止復(fù)發(fā)

5、均有效。,胺碘酮的特點(diǎn),轉(zhuǎn)復(fù)率高: 用胺碘酮進(jìn)行房顫轉(zhuǎn)復(fù)的成功率45%～95%, 平均成功率高達(dá)80%一項(xiàng)薈萃分析總結(jié)了441例房顫轉(zhuǎn)復(fù)的情況, 結(jié)果354例轉(zhuǎn)復(fù)成功胺碘酮治療房顫的機(jī)理是延長(zhǎng)心房不應(yīng)期、抑制房早發(fā)生、延長(zhǎng)房室結(jié)的有效不應(yīng)期, 故不需要聯(lián)合應(yīng)用地高辛、β受體阻滯劑或鈣拮抗劑,胺碘酮的特點(diǎn),胺碘酮的應(yīng)用使房顫轉(zhuǎn)復(fù)的傳統(tǒng)界限被打破:左房直徑>45mm, 或房顫持續(xù)超過(guò)一年者不再適宜房顫的轉(zhuǎn)復(fù)治療。循證醫(yī)學(xué)及臨床資

6、料均提示, 絕大多數(shù)的這類患者使用胺碘酮后能成功地轉(zhuǎn)復(fù), 并能維持竇性心律。,胺碘酮在維持“竇律”中的地位,CTAF試驗(yàn)（加拿大心房顫動(dòng)試驗(yàn)）是目前較大規(guī)模的胺碘酮維持房顫轉(zhuǎn)復(fù)后維持竇律的研究（入選病人403例）結(jié)果：竇律維持情況 1年 3年 5年 持續(xù)性房顫 95% 90% 82%

7、 陣發(fā)性房顫 80% 57% 43%目前認(rèn)為，胺碘酮是維持竇性心律最有效的藥物,3. 在圍手術(shù)期房顫中的應(yīng)用（1）,圍手術(shù)期房顫發(fā)生率高非心胸外科手術(shù)中房顫發(fā)生率約3%心胸外科手術(shù)時(shí)房顫發(fā)生率達(dá)17%～50%50%發(fā)生在術(shù)后2d內(nèi), 3d后發(fā)生率迅速下降圍手術(shù)期房顫高發(fā)的原因年齡常偏大,有不同程度心肌缺血和纖維化對(duì)手術(shù)的擔(dān)心與恐懼、手術(shù)創(chuàng)傷等，使交感神經(jīng)張力及血液循環(huán)中兒茶酚胺水平劇增

8、,3. 在圍手術(shù)期房顫中的應(yīng)用（2）,盡管部分圍手術(shù)期房顫具有自限性, 但多數(shù)需要治療除β受體阻滯劑之外, 胺碘酮在圍手術(shù)期房顫中的防治作用逐漸受到重視循證醫(yī)學(xué)結(jié)果表明：口服及靜脈給予胺碘酮均能明顯減少圍手術(shù)期房顫的發(fā)生率, 不增加圍手術(shù)期的并發(fā)癥,（二）胺碘酮在室性心律失常治療中的應(yīng)用,1.指南的推薦意見,2006 年ACC/AHA/ESC 室性心律失常治療和心臟性猝死預(yù)防指南中提出: 胺碘酮是最有效的抗心律失常藥物而被廣泛應(yīng)用

9、推薦意見有Ⅰ類和Ⅱa類兩種,Ⅰ類推薦反復(fù)發(fā)作的多形性室速、不伴QT間期延長(zhǎng)時(shí), 應(yīng)給予負(fù)荷量胺碘酮因心肌缺血造成的復(fù)發(fā)性或無(wú)休止性室速、給予冠脈血運(yùn)重建術(shù)和β受體阻滯劑后, 應(yīng)當(dāng)靜脈應(yīng)用胺碘酮,Ⅱa 類推薦,持續(xù)性單形性室速伴血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定, 復(fù)律不成功及其他藥物治療無(wú)效時(shí),應(yīng)選擇靜注胺碘酮 冠心病伴發(fā)的反復(fù)性單形性室速應(yīng)當(dāng)靜脈應(yīng)用胺碘酮陳舊心梗伴左室功能不全的癥狀性室速,單用β受體阻滯劑無(wú)效時(shí)，行胺碘酮+β受體阻滯劑聯(lián)合治

10、療應(yīng)當(dāng)植入ICD的各種室速, 對(duì)不能或拒絕植入ICD 者, 可用胺碘酮替代治療,胺碘酮的特點(diǎn),標(biāo)、本兼治原因：惡性室性心律失常多與冠心病、心 肌梗死、心力衰竭等有關(guān)治標(biāo)：胺碘酮能有效地控制惡性室性心律 失常治本：胺碘酮具有抗心肌缺血、擴(kuò)張血 管、改善心功能的作用,治療各種室速及室顫總有效率高Scheinman 報(bào)告：324例室速、室顫，

11、胺碘酮治療的總有效率達(dá)78%Levine報(bào)告：273例利多卡因、普卡胺、溴卞胺治療無(wú)效的室速伴低血壓者,靜注胺碘酮的有效率達(dá)40.3%,胺碘酮對(duì)室速或室顫的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防都有明顯的療效重癥心衰一級(jí)治療中能有效降低死亡率 胺碘酮組死亡率 33.5% 安慰劑組死亡率 41.6%胺碘酮對(duì)猝死幸存者行二級(jí)預(yù)防, 存活率高達(dá)78%, 而其他藥物治療組存活率僅52%,（三）胺碘酮在頑

12、固性室顫心肺復(fù)蘇中的應(yīng)用,1.指南的推薦意見,2005年AHA心肺復(fù)蘇和心血管病急救指南：胺碘酮對(duì)室顫或血流動(dòng)力學(xué)極不穩(wěn)定的患者, 可持續(xù)提高對(duì)電除顫的反應(yīng)與安慰劑和利多卡因相比, 胺碘酮對(duì)電除顫治療無(wú)效的室顫, 可提高近期入院的存活率胺碘酮可用于電除顫、心肺復(fù)蘇和升壓藥無(wú)效的室顫和無(wú)脈性室速的治療,ARREST 研究,504例頑固性室顫在院外搶救時(shí), 隨機(jī)分為胺碘酮和安慰劑組兩組均接受標(biāo)準(zhǔn)的心肺復(fù)蘇及其他治療胺碘酮組靜注30

13、0mg胺碘酮, 然后靜滴維持比較兩組從院外轉(zhuǎn)運(yùn)到醫(yī)院時(shí)的存活率結(jié)果：胺碘酮組44%, 安慰劑組34% 胺碘酮組入院時(shí)存活率提高近30%結(jié)論: 多次電除顫無(wú)效的室顫患者, 靜脈用胺 碘酮可顯著提高院外搶救的存活入院率,典型病例,某男,62歲,因急性廣泛前壁及下壁AMI于2008年2月19日入院入院后行冠脈造影示“多支病變，行前降支中段支架植入術(shù)）PCI術(shù)后第3天21時(shí)4

14、5分突發(fā)室速，心率210次/分，隨即用可達(dá)龍150mg靜注，用藥過(guò)程中突發(fā)室顫，即行電除顫, 效不佳行“心臟按壓+人工呼吸+靜注可達(dá)龍+電除顫”2小時(shí)用可達(dá)龍750mg、電除顫5次，終獲成功,（四）胺碘酮在心梗合并心律失常治療中的應(yīng)用,指南的推薦意見,2004年ACC/AHA制定的ST段抬高型心梗治療指南指出：血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的心律失常( 無(wú)心絞痛、低血壓、肺水腫等) , 靜脈注射胺碘酮為首選急性心梗后的快速室上性心律失常, 特別

15、是房顫, 需要抗心律失常藥物治療時(shí), 不宜長(zhǎng)期應(yīng)用Ⅰ類抗心律失常藥物。胺碘酮屬于首選藥物,CAMIAT 研究 胺碘酮治療心梗伴發(fā)心律失常研究,研究對(duì)象：心梗后6～45d伴頻發(fā)或反復(fù)發(fā)作的室早患者，1202例, 隨機(jī)分兩組，隨訪2 年胺碘酮組：606 例，口服胺碘酮負(fù)荷量?jī)芍芎螅?0mg/kg/d）逐漸減量至200mg/d安慰劑組：596 例結(jié)果：胺碘酮顯著降低室顫及心律失常死亡的危險(xiǎn) 48.5%（與安慰

16、劑比較, p=0.016）,BASIS研究 急性心梗存活者心律失常藥物研究,312 例心梗后伴發(fā)Lown 分級(jí)Ⅲ~Ⅳb 級(jí)的心律失常患者, 隨機(jī)分組,隨訪1 年個(gè)體化治療組：100例, Ⅰ類抗心律失常藥物胺碘酮組：98例,小劑量胺碘酮治療(200mg/d)對(duì)照組：114例,不接受抗心律失常藥物治療結(jié)果：與對(duì)照組比較, 胺碘酮降低總死亡率61%,降低心律失常事件發(fā)生率66%與個(gè)體化治療組比較, 胺

17、碘酮降低總死亡率和心律失常事件的發(fā)生率約50%,二、胺碘酮的安全性評(píng)價(jià),胺碘酮治療需要負(fù)荷量和維持量,負(fù)荷量越大，起效越快負(fù)荷量過(guò)大，藥物不良反應(yīng)增加合適的負(fù)荷量——起效快、且不增加毒副 反應(yīng) 多大量合適？,胺碘酮的臨床療效及不良反應(yīng)均與 其用量有關(guān),為了縮短起效時(shí)間和提高療效,胺碘酮所用劑量偏大 ——負(fù)荷量達(dá)37.8g,維持量1.2g/d

18、 ——藥物毒副反應(yīng)發(fā)生率高,限制了 該藥的臨床應(yīng)用,國(guó)外早年研究,致命性心律失常即刻用胺碘酮300mg稀釋后于10分靜注完畢如無(wú)效10～15分后再用150mg轉(zhuǎn)復(fù)后改為靜滴維持。初6h內(nèi)以1mg/分速度給藥，后18h內(nèi)以0.5mg/分速度給藥，24 h內(nèi)用藥總量一般控制在2000mg以內(nèi),胺碘酮使用劑量建議,胺碘酮使用劑量建議,惡性室性心律失常的預(yù)防：起始負(fù)荷量800～1600mg/d，分次服用，共2～

19、3周維持量一般不超過(guò)400mg/d，女性或低體重者可減至200～300mg/d維持對(duì)已置入ICD者，合用小劑量胺碘酮(200 mg/d)可以減少室顫或室速發(fā)作次數(shù),胺碘酮使用劑量建議,房顫的治療與預(yù)防負(fù)荷量：600mg/d或400mg/d，分次服用7～14天維持量：100～300mg/d或200 mg/每周5次病情嚴(yán)重、房顫室率較快時(shí)，靜脈注射胺碘酮可有效地控制心室率,胺碘酮的不良反應(yīng),甲狀腺功能障礙肺毒性心臟的不良反應(yīng)

20、腸胃反應(yīng)眼睛的不良反應(yīng)皮膚的不良反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng),胺碘酮服用時(shí), 甲狀腺功能障礙最常見，約2-42%不等原因：胺碘酮抑制脫碘酶和抑制循環(huán)中的T4轉(zhuǎn)化為T3，導(dǎo)致T4稍增高、T3稍下降甲減發(fā)生率約 6% ，可用甲狀腺素治療甲亢發(fā)生率 <1%，治療較難碘不足的地區(qū)易引起甲亢碘豐富的地區(qū)易引起甲減一旦發(fā)現(xiàn)甲亢或甲減，就應(yīng)立即停藥,1. 甲狀腺功能障礙,SAFE-Trial研究（亞課題）,612例

21、心房顫動(dòng)患者，系統(tǒng)觀察甲狀腺功能1-4.5年結(jié)果：甲減：胺碘酮組 5.5%，對(duì)照組 0.3%（p＜0.001）甲亢：胺碘酮組 5.3%，對(duì)照組 2.4%（p=0.07）結(jié)論：甲狀腺功能低下出現(xiàn)于治療早期，老年男性多見 (Am J Med, 2007, 120:880),2. 肺毒性,胺碘酮的肺毒性主要導(dǎo)致肺炎及肺纖維化發(fā)生率0.5-1.5%多數(shù)發(fā)生

22、在日服量≥600mg, 服用6 個(gè)月～1年以上者易感者日服200mg、服藥1～3個(gè)月即可發(fā)病預(yù)后病情嚴(yán)重、預(yù)后差，死亡率達(dá)10%以上輕者停藥可恢復(fù)，但多數(shù)為不可逆性,3. 心臟的不良反應(yīng),發(fā)生率呈明顯的劑量相關(guān)性，致心律失常作用遠(yuǎn)較其他抗心律失常藥物低過(guò)緩性心律失常：發(fā)生率2%～5%尖端扭轉(zhuǎn)型室速：發(fā)生率<1%心功能惡化：發(fā)生率<2%部分患者靜脈用藥時(shí)可發(fā)生低血壓 QT間期：QT 間期延長(zhǎng)到550ms 時(shí)應(yīng)

23、減量, 延長(zhǎng)到600ms 時(shí)應(yīng)當(dāng)停藥,4. 腸胃反應(yīng),消化道反應(yīng)：惡心、食欲下降、便秘等 發(fā)生率約30% 肝臟酶學(xué)升高：谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶等升高到正常2 倍者, 發(fā)生率約15%～30% 最嚴(yán)重的不良反應(yīng)：肝炎和肝硬化 發(fā)生率約0.6%減藥有助于酶學(xué)更快地恢復(fù)，當(dāng)肝臟酶學(xué)高出正常2 倍以上時(shí)應(yīng)立即停藥,

24、5. 眼睛的不良反應(yīng),發(fā)生率 角膜微粒沉著伴畏光者 高達(dá)90%強(qiáng)光下存在光暈者<5%發(fā)生視神經(jīng)炎者<1%眼部反應(yīng)常與用藥劑量、服藥時(shí)間及血藥濃度高低有關(guān)發(fā)生視神經(jīng)炎時(shí)應(yīng)當(dāng)停藥,6. 皮膚的不良反應(yīng),類型與發(fā)生率 皮膚光過(guò)敏，發(fā)生率25%~30%皮膚灰藍(lán)色色素沉著, 發(fā)生率<10% 處理應(yīng)作好解釋工作,尤其有色素沉著者多數(shù)患者經(jīng)避光照射或氧化鋅軟膏治療后癥狀減輕, 可繼續(xù)減量服用發(fā)生皮膚色素沉著時(shí),