胺碘酮臨床應(yīng)用的現(xiàn)代觀點(diǎn)

1、胺碘酮臨床應(yīng)用的現(xiàn)代觀點(diǎn),袁紹倫,1.胺碘酮（amiodarone，Am）的發(fā)展史（1）,Charlier于1962年在比利時(shí)的Ladas實(shí)驗(yàn)室合成；1968年作為一個(gè)血管擴(kuò)張劑在法國上市，用于心絞痛的治療，一次偶然的機(jī)會(huì)發(fā)現(xiàn)Am具有抗心律失常的作用，并獲得較好的臨床療效，歐洲國家開始應(yīng)用；1985年美國食品藥物管理局（FDA）正式批準(zhǔn)Am可用于危及生命、反復(fù)發(fā)生的室性心律失常，如VT、Vf以及對(duì)其他抗心律失常藥物治療反應(yīng)不好或不能

2、耐受的心律失常；繼之，Am在房顫（Af）和房撲（AF）中的應(yīng)用也日趨廣泛。,2.Am的發(fā)展史（2）,我國是從20世紀(jì)80年代初開始應(yīng)用Am，目前，臨床應(yīng)用范圍越來越廣，從省和國家級(jí)的教學(xué)醫(yī)院到基層社區(qū)醫(yī)院都在應(yīng)用；臨床應(yīng)用還存在較多問題，如：①使用劑量不足較普遍；②對(duì)嚴(yán)重副作用尚有過度恐懼的傾向；③對(duì)不同適應(yīng)證的不同應(yīng)用劑量，靜脈用藥后如何轉(zhuǎn)變?yōu)榭诜盟幍冗€存在困惑和不解。因此，對(duì)Am的現(xiàn)代觀點(diǎn)的認(rèn)識(shí)十分重要。,3.Am的藥

3、代動(dòng)力學(xué)（1）,（1）吸收：Am口服后在胃腸道吸收緩慢且不完全，這是其藥代動(dòng)力學(xué)最大的特點(diǎn)之一；單次口服劑量后達(dá)到血漿濃度的峰值約需4~7h，與食物同時(shí)服用時(shí)可增加口服吸收程度和速率，進(jìn)高脂餐是空腹服用Am血漿峰濃度和藥時(shí)曲線下面積的3.8和2.4倍，達(dá)峰時(shí)間從7.1h縮短為4.5h；Am在肝臟脫乙基后生成去乙基胺碘酮，去乙基Am的吸收也受食物的影響，但不如原藥明顯，進(jìn)食后去乙基Am的血漿峰濃度可增加36%；口服100mg的Am

4、可產(chǎn)生0.5ug/ml的血藥濃度，服用的劑量與平均血藥濃度呈線性關(guān)系，而有效的治療血藥濃度為1.0~2.5ug/ml。,4.Am的藥代動(dòng)力學(xué)（2）,（2）生物利用度：Am口服后生物利用度波動(dòng)于30%~70%之間，絕對(duì)生物利用度50%；老年人服用Am的生物利用度較低；胃腸道吸收后首次通過肝臟的效應(yīng)期相對(duì)較弱，提示肝臟的攝取量低，但去乙基Am大量產(chǎn)生時(shí)，肝臟的攝取量相應(yīng)增多。,5.Am的藥代動(dòng)力學(xué)（3）,（3）藥物分布：Am在體內(nèi)分

5、布的特點(diǎn)是其另一個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)特征，Am及其去乙基Am具有高度的脂溶性，吸收后大量與蛋白質(zhì)和脂肪結(jié)合，與蛋白質(zhì)結(jié)合力高達(dá)96%，與脂肪組織的親和力也十分強(qiáng)；Am在體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，藥物在心肌的濃度高出血漿的10~50倍，脂肪中的藥物濃度則比血漿濃度高出500倍，而主要含Am原藥；在肝臟、肺臟、皮膚中去乙基Am的濃度卻比Am高出7倍；在心臟部位Am達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)，位于心外膜的脂肪墊中藥物濃度比心肌濃度高出10倍，心肌中濃度又比血漿濃度高

6、出50倍。,6.Am的藥代動(dòng)力學(xué)（4）,（3）藥物分布特征：①達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)間較長，約2~4周或更長，初始服用較大劑量時(shí)可縮短達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度約30%的時(shí)間；②在達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度前，過早評(píng)價(jià)藥物的臨床療效顯然不妥；③考慮到個(gè)體化因素、體重和脂肪量的多少不同，服藥的負(fù)荷量和維持量也應(yīng)個(gè)體化；④由于藥物消除的過程實(shí)際是體內(nèi)分布的反過程，Am停藥后的清除半衰期大約為50~60d，少數(shù)人可長達(dá)3~4個(gè)月，而5個(gè)半衰期的時(shí)間將更長；⑤

7、所以，臨床應(yīng)用時(shí)，當(dāng)Am的維持量消減或停藥后一段時(shí)期，心律失常沒有發(fā)作時(shí)，不能過早的斷定“心律失常已被根治”，或認(rèn)為“該維持量十分恰當(dāng)”，因?yàn)樗幬锎藭r(shí)還可能處于緩慢的排泄過程中。,7.Am的藥代動(dòng)力學(xué)（5）,（4）有效的血藥濃度：Am有效的血藥濃度范圍1.6~3.5ug/ml，最低的有效血藥濃度1.0~2.0ug/ml，血藥濃度3.5ug/ml時(shí)對(duì)心律失常有強(qiáng)烈抑制作用，此時(shí)不良反應(yīng)也可能明顯增加；Am要使全部脂肪及組織達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥

8、濃度時(shí)約需15g，目前指南中常建議較高的負(fù)荷量服用達(dá)10g后，改為不同的維持量。,8.Am的藥代動(dòng)力學(xué)（6）,（5）代謝與排泄：Am在體內(nèi)的清除主要通過肝臟，代謝時(shí)先脫碘，進(jìn)而在肝內(nèi)通過色素氧化酶脫乙基，生成去乙基胺碘酮；Am代謝后通過肝臟經(jīng)膽汁排泄，單次給藥后的清除半衰期為18~36h，多次給藥的清除半衰期為20~60d，長期給藥后清除半衰期可達(dá)數(shù)月；體內(nèi)Am只有極少量（1%）經(jīng)腎臟清除，因此腎功能減退者無需減量；Am及其代謝

9、產(chǎn)物均不能經(jīng)血透或腹透排出體外；在體內(nèi)10%~15%的Am可以通過胎盤并能在乳汁中檢測出；停用Am 30d時(shí)，體內(nèi)血藥濃度僅降低16%~34%，最終半衰期26~180d，平均50~60d，停藥9個(gè)月時(shí)在血漿內(nèi)還能檢測到；靜脈注射后，血漿藥物濃度下降較快的原因不是藥物代謝的速度快，而是相當(dāng)部分的藥物從中央室再分布到周圍室，從血漿進(jìn)入周圍組織的結(jié)果。,9.口服Am的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)表,10.Am在心血管方面的作用（1）,（1）擴(kuò)張冠脈血

10、管、抗心肌缺血：①松弛血管平滑肌，直接擴(kuò)張冠脈血管，降低冠脈阻力，增加心肌血供；②非競爭性腎上腺素的拮抗作用，對(duì)α受體的抑制可使冠脈擴(kuò)張。臨床口服Am對(duì)勞力型心絞痛、冠脈痙攣引起的變異型心絞痛均有治療作用；靜脈注射對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛、冠脈痙攣引起的心絞痛有治療作用；Am在縮小心梗面積、改善心?；颊叩念A(yù)后均有肯定的作用。,11.Am在心血管方面的作用（2）,（2）增加心輸出量：Am的藥理作用顯示： a.有β受體阻滯作用；

11、 b.有L型鈣離子通道阻滯作用。從理論上講上述兩點(diǎn)對(duì)病態(tài)心肌肯定有負(fù)性肌力作用，但臨床應(yīng)用Am后基本不顯現(xiàn)負(fù)性肌力作用，反而能夠增加多數(shù)患者的心輸出量，這種矛盾性結(jié)果的原因何在？,12.Am在心血管方面的作用（3）,Am增加心輸出量的機(jī)制/矛盾性結(jié)果的原因：①Am對(duì)鈣離子通道阻滯的作用強(qiáng)度要比其他非吡啶類的Ⅳ類抗心律失常藥物抑制心肌收縮力的程度弱；②對(duì)肥大心肌的鈣通道阻滯作用比對(duì)正常心肌收縮力的抑制作用弱；③Am能夠延長

12、動(dòng)作電位的時(shí)程（APD），對(duì)鈣通道阻滯的負(fù)性肌力作用能在動(dòng)作電位時(shí)程的延長中得以補(bǔ)償；④Am對(duì)鈣離子通道的阻滯作用有明顯的頻率依賴性，治療時(shí)心率較快則作用強(qiáng)；,13.Am在心血管方面的作用（3）,Am增加心輸出量機(jī)制/矛盾性結(jié)果的原因：⑤對(duì)心肌收縮力的抑制作用呈一過性；并且僅在劑量較大時(shí)才顯示負(fù)性肌力作用。動(dòng)物試驗(yàn)表明，當(dāng)給予5mg/kg的Am時(shí)心肌收縮力無改變，給予10mg/kg時(shí)可發(fā)現(xiàn)負(fù)性肌力作用，但令人欣慰的是動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，

13、明顯負(fù)性肌力作用出現(xiàn)時(shí)，心輸出量卻增高，顯然這是Am其他有益的心血管作用抵消了該不良作用的結(jié)果；上述的“有益作用”包括：抑制平滑肌后擴(kuò)張外周動(dòng)脈，降低外周血管阻力；非競爭性抑制α及β受體后減慢心率，減少心肌耗氧量等。口服Am的研究證實(shí)，絕大多數(shù)患者甚至有嚴(yán)重心功能不全的患者，服用Am后，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)或心功能無不良影響，多數(shù)患者能從治療中獲益，僅有少數(shù)（約2%）用藥后心功能惡化。,14.Am在心血管方面的作用（4）,（3）降低血壓

14、的作用：Am的降壓作用比負(fù)性肌力作用相對(duì)明顯，小劑量Am則有一定的降壓作用，給動(dòng)物5mg/kg則能出現(xiàn)體循環(huán)阻力下降，動(dòng)脈血壓下降；靜脈給Am時(shí)降壓作用更明顯一些，十分適用于高血壓病人伴發(fā)的心律失常；Am的降壓作用一方面與擴(kuò)張血管的作用有關(guān)，另一方面與靜脈制劑的助溶賦形劑—聚山梨醇酯80有關(guān)，因?yàn)樵撡x形劑本身就有降壓作用，故口服Am沒有降壓作用。,15.Am在心血管方面的作用（5）,（4）抗甲狀腺素作用：Am的化學(xué)結(jié)構(gòu)與甲狀腺素

15、相似，其含2個(gè)碘原子，1片Am（200mg）中含有機(jī)碘75mg；而人體正常每日從食物及水中僅攝取0.1mg~0.2mg的碘，其中1/3進(jìn)入甲狀腺。甲狀腺含碘總量才5mg，占全身碘量的90%；Am進(jìn)入人體后能夠產(chǎn)生與甲狀腺受體的競爭作用，產(chǎn)生拮抗甲狀腺素的作用，并間接產(chǎn)生抗心律失常作用；Am干擾甲狀腺素系統(tǒng)，抑制T4轉(zhuǎn)化為T3，抑制T3、T4進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，抑制T3與受體的結(jié)合；Am對(duì)心臟的作用與甲狀腺功能減低時(shí)的心臟表現(xiàn)相似，如QT間

16、期延長、不應(yīng)期延長、心動(dòng)過緩、心肌耗氧量降低、心肌β受體密度減少等。,16.Am的心臟電生理作用（1）,（1）心肌細(xì)胞的電生理作用：①廣泛阻斷鉀通道： 鉀通道在維持心肌細(xì)胞的正?；顒?dòng)方面十分重要，尤其在心肌細(xì)胞動(dòng)作電位復(fù)極過程中更是重要；在動(dòng)作電位中，除0相外，在復(fù)極的各時(shí)相中鉀通道均取重要作用。②輕度阻斷鈉通道： Am作用于鈉通道的失活態(tài)，尤其心率快時(shí)這種阻斷作用增加；Am對(duì)鈉通道的阻滯強(qiáng)度與利

17、多卡因相似，因此明顯不增寬QRS波群時(shí)限，不增加心室的非同步收縮，不影響心室的收縮功能，沒有Ⅰ類抗心律失常藥物具有的促心律失常作用。,17.Am心肌細(xì)胞的電生理作用（2）,③阻斷L型鈣通道： Am阻斷鈣離子通道的強(qiáng)度要比其他非吡啶類的Ⅳ類抗心律失常藥物弱，故不產(chǎn)生明顯的負(fù)性肌力作用；但能抑制早期后除極和延遲后除極，從而能夠治療觸發(fā)機(jī)制引起的各種心律失常。④非競爭性抑制α和β受體： Am與β受體或α受

18、體阻斷劑不同，Am的作用是部分抑制這些受體，而不是完全阻斷；其作用方式優(yōu)于β受體阻滯劑，不是直接作用于受體，而是阻止心肌細(xì)胞的信息傳遞；此外還能減少β受體的數(shù)量，與真正的β受體阻滯劑相比，其作用較弱，停止治療時(shí)由于不伴有新的受體生成，因而不會(huì)出現(xiàn)停藥后的反跳現(xiàn)象；故Am可以和β受體阻滯劑合用。,18.靜脈制劑與口服Am的電生理及藥理作用特點(diǎn),19.Am的心臟電生理作用（1）,（1）降低自律性： 主要抑制竇房結(jié)和房室交界區(qū)的

19、自律性；長期口服Am可使竇性心率下降10%~15%；此外，對(duì)心房肌、心室肌、浦氏纖維細(xì)胞的自律性也有抑制作用；,20.Am的心臟電生理作用（2）,（2）減慢傳導(dǎo)： Am能夠減慢心房肌、房室結(jié)和預(yù)激旁路的激動(dòng)傳導(dǎo)速度。在心內(nèi)電圖表現(xiàn)為AH間期延長，心房A波的時(shí)限延長，房室結(jié)下傳功能服藥后明顯下降；Am對(duì)室內(nèi)和希浦氏系的傳導(dǎo)無明顯影響，用藥后心內(nèi)心電圖HV間期和QRS波時(shí)限無明顯延長，但快速給藥時(shí)可引起室內(nèi)傳導(dǎo)一定程度的阻滯

20、。,21.Am的心臟電生理作用（3）,（3）延長不應(yīng)期： Am對(duì)心臟各部位的不應(yīng)期影響廣泛，對(duì)心房肌、心室肌的動(dòng)作電位時(shí)程、復(fù)極時(shí)間和有效不應(yīng)期延長，對(duì)竇房結(jié)、房室結(jié)以及希浦系的不應(yīng)期延長，對(duì)預(yù)激旁路的前向與逆向有效不應(yīng)期均有延長作用。靜脈短期用藥時(shí)，即使劑量較大時(shí)對(duì)復(fù)極也僅有輕度延長作用；靜脈給藥延長心室肌的復(fù)極時(shí)間，但對(duì)浦氏纖維的復(fù)極還有縮短作用。,22.Am對(duì)心電圖的影響：,由于四大類抗心律失常的藥物對(duì)離子通道的作

21、用完全不同，因而對(duì)ECG的影響也明顯不同： Ⅰ類鈉通道阻滯劑影響0相動(dòng)作電位的速率 與幅度，因而影響QRS波時(shí)限； Ⅱ類β受體阻滯劑可使竇律減慢； Ⅲ類鉀通道阻滯劑使QT延長； Ⅳ類鈣通道阻滯劑常使PR間期延長。,23.四大類抗心律失常藥物引起ECG改變,24.Am對(duì)ECG的主要影響（1）,（1）心率減慢——長期服藥后，竇性心率可減慢10%~15%，降低心率的作用有頻率依賴性，基礎(chǔ)心率較快

22、時(shí)用藥后降低更明顯；（2）延長QT間期——Am通過阻斷多種鉀離子的外流而使復(fù)極時(shí)間延長，常比用藥前延長30%；QT延長主要是T波時(shí)限增寬，與其他延長QT間期的藥物不同，其延長QT間期的同時(shí)不增加Tdp的危險(xiǎn)，但過度延長，心室肌不應(yīng)期的離散度也會(huì)增加，致心律失常作用也會(huì)出現(xiàn)。 用藥期間需監(jiān)測體表ECG QT間期，當(dāng)QT延長到550ms時(shí)應(yīng)當(dāng)減藥，延長到600ms時(shí)應(yīng)當(dāng)停藥！,25.Am對(duì)ECG的主要影響（2）,（3）T波改變—

23、—T波形態(tài)在用藥過程中可變平或出現(xiàn)雙峰；（4）U波——用藥后可出現(xiàn)U波，但并非一定出現(xiàn)，出現(xiàn)U波時(shí)無需停藥；（5）心內(nèi)心電圖——延長心內(nèi)心電圖的AH間期，而HV間期不變；（6）其他——ECG其他改變包括PR間期、QRS時(shí)限等，用藥后都可能有輕度改變，但原來已有明顯異常者，包括房室結(jié)傳導(dǎo)延緩或希浦系傳導(dǎo)已有延遲者，用藥后的ECG的原有改變將會(huì)更加明顯。,26.Am的臨床應(yīng)用發(fā)展史,自1976年起，Am作為抗心律失常藥物應(yīng)用于臨床；

24、在第一個(gè)10年里，Am因劑量應(yīng)用過大，導(dǎo)致副反應(yīng)嚴(yán)重且發(fā)生率高，使應(yīng)用走向低谷；第二個(gè)10年里，Am經(jīng)歷了臨床應(yīng)用的再認(rèn)識(shí)和再評(píng)價(jià)后，重新受到重視；近10多年來，大量的循證醫(yī)學(xué)證實(shí)Am是一個(gè)歷史上少見的、十分安全而又有很強(qiáng)療效的藥物，步入了Am輝煌的鼎盛時(shí)代；當(dāng)前，Am還成為惡性室性心律失常藥物治療的基石，是其他抗心律失常藥物治療無效時(shí)的一個(gè)堅(jiān)強(qiáng)后盾。,27.Am的給藥方法及劑量（1）,（1）Am的頓服法：適應(yīng)證——主要用于治療

25、偶爾發(fā)生的Af伴快速心室率的事件，屬于中度的緊急情況（當(dāng)病情重為緊急時(shí)，需采用靜脈給藥法）；給藥劑量——30mg/kg一次服下；注意事項(xiàng)——應(yīng)用頓服法時(shí)應(yīng)排除患者存在以下疾?。?SSS征、房室阻滯、束支阻滯、長QT綜合征、器質(zhì)性心臟病等。目前為止，頓服法應(yīng)用較少，尚不能提供更多的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。,28.Am的口服法,適應(yīng)證——主要用于可以“擇期”治療的心律失常，這些心律失常需要治療，但不存在明顯的血流動(dòng)力學(xué)障礙，不

26、需要緊急治療。給藥劑量： ①負(fù)荷量：住院患者的口服負(fù)荷量1.2~1.8g/d，分三 次（q8h）服用，直到總量10g后改維持劑量，門診患 者口服負(fù)荷量600mg/d，分三次（q8h）服用，總量 達(dá)10g 后改維持劑量。 ②維持量：治療Af或室性心律失常時(shí)，多數(shù)為 200~400mg/d，維持量越低，心律失常的復(fù)發(fā)率越

27、 高。,29.Am的口服法,治療室性心律失常時(shí)，口服維持量相對(duì)大，用藥第一年的維持量400~600mg/d；第二年減量（一般認(rèn)為第二年的維持量不能低于400mg/d，少數(shù)患者可減至200~300mg/d）。服維持量期間，患者出現(xiàn)便秘和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等副反應(yīng)時(shí)，應(yīng)提前將維持量減到200~300mg/d或更低量；女性體重指數(shù)較低的患者，負(fù)荷量及維持量均宜較低；維持量減至200mg/d后，室性心律失常容易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后可再次給予負(fù)

28、荷量，或加服另一種抗心律失常藥物，多數(shù)情況加服β受體阻滯劑——美托洛爾更為有效。,30.Am的靜脈應(yīng)用,（1）靜注Am的三大作用特點(diǎn)：①負(fù)性肌力作用： 靜注Am起始給藥時(shí)，無Ⅲ類抗心律失常藥物的作用，因而使β受體阻滯及鈣通道阻滯作用相對(duì)增強(qiáng)，再加上助溶劑有一定的負(fù)性肌力作用的疊加，而表現(xiàn)出負(fù)性肌力作用，這種負(fù)性肌力作用使其不能用于嚴(yán)重心衰或急性失代償性心衰患者。,31.Am的靜脈應(yīng)用,（1）靜注Am的三大作用特點(diǎn)：②降

29、低外周血管阻力： 靜注Am有舒張血管作用，可降低外周血管阻力、降低血壓，這一作用在快速給藥時(shí)更為明顯些，臨床上約有2%的患者能產(chǎn)生明顯的血壓下降，因而需要注意監(jiān)測血壓。,32.Am的靜脈應(yīng)用,（1）靜注Am的三大作用特點(diǎn)：③給藥之初無Ⅲ類抗心律失常藥物的作用： Am屬于Ⅲ類抗心律失常藥物，但靜注給藥的最初無此作用，僅顯示輕度的鈉通道阻滯、β受體阻滯及鈣通道阻滯的作用，因而形成的特殊電生理作用是對(duì)所有折返性心

30、律失常均有治療作用，抑制竇房結(jié)和房室結(jié)的傳導(dǎo)速度，有利于伴心室率較快的房性心律失常的治療。,33.靜注Am的其他藥代學(xué)特點(diǎn),與血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)96%，體內(nèi)分布容積碩大；Am150mg靜注10min后，血漿峰濃度為2~26mg/L，由于Am在體內(nèi)快速分布，停止注射30~40min時(shí)，血漿峰濃度下降10%；研究表明，連續(xù)滴注48h后，Am量達(dá)到250mg、1000mg、2000mg的患者，平均Am的血藥濃度為0.7~1.4mg/L。

31、靜注Am主要是在P4503A同工酶的作用下，代謝后有活性的去乙基胺碘酮，藥物主要經(jīng)肝臟代謝，經(jīng)膽汁排泄，極少量經(jīng)腎臟重吸收；給健康人5mg/kg的Am一次注射后，其清除半衰期20~47d，對(duì)去乙基Am的半衰期尚無精確測定，有左心功能不全者，去乙基Am的半衰期延長。,34.靜注Am的適應(yīng)證,（1）陣發(fā)性Af發(fā)作48h內(nèi)的藥物復(fù)律；（2）Af伴快速心室率時(shí)的心室率控制；（3）Vf或無脈性VT經(jīng)多次電除顫無效時(shí)；（4）血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的

32、VT；（5）心肺復(fù)蘇等。靜脈給予足夠劑量的Am治療時(shí)，可在給藥30min內(nèi)發(fā)揮抗心律失常作用，比口服起效明顯增快，適用于已引起明顯血流動(dòng)力學(xué)障礙的急性快速性心律失常的治療！,35.Am靜脈給藥的劑量,（1）一般性劑量： 首次負(fù)荷量150mg 10min內(nèi)靜注畢，不理想或復(fù)發(fā)時(shí)，間隔10min可追加150mg，24h內(nèi)追加不超過6~8次；短時(shí)間內(nèi)給藥可達(dá)5~10mg/kg； 維持靜滴的劑量為0.5~1mg/min，給藥

33、第一個(gè)24h中，前6h以1mg/min維持，后18h以0.5mg/min維持。,36.Am靜脈給藥的劑量,（2）重癥時(shí)大劑量： 重癥是指因Vf或無脈性VT發(fā)生心臟驟停連續(xù)3次電除顫無效者，先給予腎上腺素后，可以大劑量靜注Am。負(fù)荷劑量為300mg快速推入，此后可視病情需要可間隔10min后追加150mg，可多次用，維持量與上述相同。,37.靜脈給藥的注意事項(xiàng)（1）,（1）每日總劑量不超過2000mg，少數(shù)病例可用至3000

34、mg；（2）連續(xù)應(yīng)用時(shí)間：一般可連續(xù)用2~4d，平均3d，特殊情況下可持續(xù)應(yīng)用2~3周；（3）靜注Am的副反應(yīng)：副反應(yīng)主要發(fā)生在心臟，靜脈給藥發(fā)生Tdp或Vf的發(fā)生率<1%；常見的副反應(yīng)為低血壓。早期文獻(xiàn)報(bào)告發(fā)生率為16%；低血壓發(fā)生后應(yīng)立即減慢給藥速度，同時(shí)給予升壓治療、正性肌力藥物、擴(kuò)容等治療；低血壓也是靜脈給藥被迫停止的一個(gè)常見原因（1.6%）；此外，還可發(fā)生心動(dòng)過緩、心臟停搏、肝功能異常、新發(fā)生的VT、房室阻滯、心源性

35、休克、充血性心衰等。,38.靜脈給藥的注意事項(xiàng)（2）,（4）監(jiān)測：應(yīng)連續(xù)監(jiān)測心率、心電圖、QTc、血壓等；（5）肝酶升高：肝酶升高見于Vf和致命性VT的患者；此外，心梗、心衰、反復(fù)電除顫都能引起肝酶升高；因此，肝酶升高不是靜脈應(yīng)用Am的禁忌癥；臨床上可見用Am后，約81%的患者肝酶改善或不變；治療中若肝損害進(jìn)行性加重，應(yīng)當(dāng)立即減量或停用；（6）Am的溶解和稀釋：用5%GS稀釋；給藥后靜脈炎的發(fā)生率<3%；藥物濃度應(yīng)保持在2mg

36、/ml以下，濃度太高時(shí)需經(jīng)中心靜脈給藥，以減少靜脈炎的發(fā)生。,39.靜脈Am改為口服藥的方法,上述列表的方法僅來自估算及經(jīng)驗(yàn)，并無嚴(yán)格的藥理學(xué)參數(shù)測試為基礎(chǔ)，由于口服Am在體內(nèi)見效慢，因此，兩者交替時(shí)，口服與靜脈用藥最好有重疊。,40.口服Am改為靜脈給藥的方法,少數(shù)情況時(shí)，長期口服的患者突然不能口服，需要改為靜脈給藥；如果停藥時(shí)間短，Am在體內(nèi)清除半衰期較長而影響不大，可進(jìn)行5~7d的觀察；若此后仍不能口服時(shí)，應(yīng)當(dāng)及時(shí)改為靜脈注射A

37、m；給藥劑量等于原口服劑量的一半則可，這與二者的生物利用度相關(guān)；口服Am的生物利用度為30%~70%，平均50%，因此口服劑量的1/2量正好是靜脈注射的等同量；老年人或有心臟疾病的患者改為靜脈應(yīng)用時(shí)，劑量適當(dāng)降低。,41.口服或靜脈應(yīng)用Am的禁忌證,（1）顯著的緩慢性心律失常而未植入起搏器； a.竇緩，平均心率<50次/min； b.SSS征； c.嚴(yán)重的竇房阻滯或房室傳導(dǎo)阻滯；

38、（2）甲狀腺功能障礙；（3）肝硬化或其他肝臟疾?。唬?）嚴(yán)重的肺部疾病，尤其是彌漫性肺纖維化；（5）已知碘過敏；（6）服用過Am并有嚴(yán)重不良反應(yīng)者。,42.Am在心房顫動(dòng)（Af）治療中的應(yīng)用（1）,（1）Af心室率的控制： ①無旁路的Af、心衰時(shí)靜注西地蘭或Am（Ⅰ類推薦）； ②其他方法不成功或有禁忌時(shí)，靜注Am（Ⅱa類推薦）； ③當(dāng)單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用β受體阻滯劑、鈣拮抗劑和洋地黃制劑不能很好控

39、制靜息和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下心率時(shí)，可口服Am（Ⅱb類推薦）； ④Af合并預(yù)激旁路前傳時(shí)，如血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，可靜脈用Am（Ⅱb類推薦）。,43.Am在Af治療中的應(yīng)用（2）,（2）Af復(fù)律時(shí)的應(yīng)用（Ⅱa類推薦）；有器質(zhì)性心臟病需要轉(zhuǎn)律時(shí)，Am可作為首選藥物；對(duì)于無器質(zhì)性心臟病者的Af復(fù)律，Am與其他藥物無明顯差別；延遲轉(zhuǎn)復(fù)Af時(shí)的作用，Am與其他藥物相比，Am轉(zhuǎn)復(fù)的起效時(shí)間相對(duì)較晚，靜脈注射Am轉(zhuǎn)復(fù)陣發(fā)Af可能要12h后才能生效；持

40、續(xù)性Af口服Am轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)，服夠負(fù)荷量后還需要連續(xù)再服幾天才能起效；對(duì)＜7d的Af轉(zhuǎn)復(fù)（Ⅱb類推薦）；對(duì)＞7d的Af轉(zhuǎn)復(fù)（Ⅱa類推薦）。,44.Am在室性心律失常治療中的應(yīng)用,（1）對(duì)于反復(fù)發(fā)作的多形性VT、不伴QT延長時(shí)，應(yīng)給予負(fù)荷量的Am（Ⅰ類推薦）；（2）因心肌缺血造成的復(fù)發(fā)或無休止性VT的患者給予冠脈血運(yùn)重建術(shù)和β受體阻滯劑后，應(yīng)當(dāng)靜脈應(yīng)用Am（Ⅰ類推薦）；（3）持續(xù)性單形性VT伴血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，當(dāng)復(fù)律不成功及其他藥物治療

41、無效時(shí)，應(yīng)選擇靜注Am（Ⅱa類推薦）；（4）冠心病伴發(fā)的反復(fù)性單形性VT應(yīng)當(dāng)靜注Am（Ⅱa類推薦）；（5）陳舊性心梗伴左室功能不全的VT，Am與β受體阻滯劑合用可以有效治療單用β受體阻滯劑無效的VT（Ⅱa類推薦）；（6）對(duì)應(yīng)當(dāng)植入ICD治療的各種VT、對(duì)不能或拒絕植入ICD的患者可用Am替代治療（Ⅱa類推薦）。,45.Am在心肺復(fù)蘇中的應(yīng)用,（1）Am對(duì)Vf或血流動(dòng)力學(xué)極不穩(wěn)定的患者，可持續(xù)提高對(duì)電除顫的反應(yīng)；（2）與安慰劑和利

42、多卡因相比，Am對(duì)電除顫治療無效的Vf，可提高近期入院的存活率；（3）Am可用于電除顫、心肺復(fù)蘇和升壓藥無效的Vf和無脈性VT的治療。,46.Am在CHF合并心律失常的治療（1）,（1）治療的必要性：①心衰時(shí)左室射血分?jǐn)?shù)降低、交感神經(jīng)張力上升、RAAS系統(tǒng)活性增加、心電活動(dòng)十分不穩(wěn)定，使Af或VT或Vf的發(fā)生率上升，使心衰患者心律失常發(fā)生率、死亡率升高；②心功能Ⅲ~Ⅳ級(jí)的患者伴室早≥10次/h或年齡≥65歲伴有VT者，都屬于心衰猝

43、死的高危患者；③心衰伴發(fā)心律失?；颊邞?yīng)用抗心律失常藥物時(shí)，常用藥物的致心律失常作用、負(fù)性肌力作用使總死亡率增加，成為心衰伴心律失?；颊咧委煹囊粋€(gè)難題。,47.Am在CHF合并心律失常的治療（2）,（2）Am應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)：①Am的負(fù)性肌力作用較輕，其降低外周阻力的作用降低了心臟后負(fù)荷，使負(fù)性肌力作用被抵消；②心力衰竭合并心律失常應(yīng)用Am治療時(shí)，雖然其延長了QT間期，但屬于均勻性延長、QT離散度并不增加，使Am的致心律失常作用非常??；

44、③GESICA研究證實(shí)Am治療心衰合并心律失常時(shí)，有效而安全，可作為首選藥物。,48.Am在心梗合并心律失常治療中的作用（1）,（1）治療的必要性： AMI時(shí)，缺血性心電活動(dòng)不穩(wěn)定，可引發(fā)室早、VT、Vf或加速性室性自主心律；心衰引起的過度交感興奮可引起竇速、房早、Af、AF或SVT； AMI伴發(fā)快速性心律失常的治療必須在積極血運(yùn)重建、改善心功能及抑制交感過度激活的基礎(chǔ)上進(jìn)行。,49.Am在心梗合并心律失

45、常治療中的應(yīng)用（1）,（2）2004年ACC/AHA指南推薦意見：①ST↑心梗、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的心律失?；颊撸o低血壓、肺水腫、心絞痛等），靜脈注射Am為首選藥物；②AMI后發(fā)生快速室上性心律失常，特別是Af需要抗心律失常藥物治療時(shí)，不宜長時(shí)間應(yīng)用Ⅰ類抗心律失常藥物，Am屬于首選藥物。,50.幾種特殊情況時(shí)Am的應(yīng)用（1）,（1）腎衰患者的應(yīng)用： Am通過消化道代謝清除，只有碘從腎臟清除，腎衰血液透析患者服用Am時(shí)不需

46、要調(diào)整劑量，因Am不會(huì)在血透過程中被清除； Am不存在腎毒性，腎衰不是Am治療的禁忌證。（2）肝功能衰竭的患者： Am在肝臟代謝為去乙基Am，因此，Am服用初期可出現(xiàn)一過性肝酶升高，故肝功能衰竭的患者禁忌服用Am。（3）哺乳期患者的應(yīng)用： Am可通過乳汁排泄，進(jìn)而對(duì)嬰兒產(chǎn)生影響，因此，哺乳期患者服用Am為相對(duì)禁忌。,51.幾種特殊情況時(shí)Am的應(yīng)用（2）,（4）兒童患者的應(yīng)用： 兒

47、童Am的服用劑量可根據(jù)體表面積計(jì)算，通常初始服藥量：500mg/m2/d，治療2周左右，維持量：250mg/m2/d，然后125mg/m2/d。長期服用劑量應(yīng)根據(jù)臨床情況進(jìn)一步調(diào)整。（5）妊娠患者的應(yīng)用： Am及去乙基Am可有限性通過胎盤屏障，臍帶血中二者的濃度僅為母體Am血藥濃度的10%~25%；盡管無使胎兒致畸作用，但有報(bào)告服藥母親分娩后，新生兒有輕度的心動(dòng)過緩及QT間期延長，因而妊娠患者用該藥應(yīng)十分慎重。,52.Am

48、的副作用及處理（1）,（1）甲狀腺功能障礙：①發(fā)生機(jī)制： 每片Am（200mg）含碘75mg，其碘的含量超過人體每日生成激素所需碘的100倍，因而能抑制甲狀腺素的合成及釋放。同時(shí)抑制周圍及垂體中T4轉(zhuǎn)化為T3，進(jìn)而影響甲狀腺功能。 為什么同樣藥物對(duì)不同服藥者作用不同？有的引起甲減，有的引起甲亢，機(jī)制仍然不清，可能與遺傳因素造成的藥物敏感性不同有關(guān)，也可能服藥前患者已有潛在的甲亢或甲減，服藥只是讓其變?yōu)轱@性

49、。,53.Am的副作用及處理（2）,（1）甲狀腺功能障礙：②發(fā)生率： Am所致甲減發(fā)生率約為6%/年，甲亢的發(fā)生率約2%/年；甲減多發(fā)生在碘攝入正常的地區(qū)，而甲亢多發(fā)生在碘攝入量相對(duì)低的地區(qū)，與服藥后碘的負(fù)荷過量有關(guān)。③臨床表現(xiàn)： 甲亢時(shí)可有體重下降、興奮不安、食欲增加、心律失常加重；實(shí)驗(yàn)室可見T3增高、TSH降低；單純T4升高診斷甲亢不可靠。 甲減發(fā)生時(shí)臨床癥狀多數(shù)隱匿，癥狀體征可被誤為

50、其他原因所致，例如心動(dòng)過緩可誤為藥物的自身作用；甲功檢查示：T4下降，TSH升高。,54.Am的副作用及處理（3）,（1）甲狀腺功能障礙：④診斷： 因?yàn)橹灰肁m甲功的生化指標(biāo)就有變化，因此區(qū)分是藥物的正常作用還是發(fā)生了副反應(yīng)有時(shí)困難。 應(yīng)當(dāng)注意容易發(fā)生甲功異常的易患人群，包括有甲狀腺疾病個(gè)人史及家族史、服Am時(shí)間超過4個(gè)月、年齡>65歲、服藥前甲狀腺素抗體濃度增高等。 當(dāng)患者已

51、有甲亢或甲減的臨床癥狀，TSH顯著升高到服藥前的3倍以上，提示發(fā)生甲減，如T3值升高提示發(fā)生了甲亢。為避免不適當(dāng)停藥，甲功化驗(yàn)檢查需兩次異常時(shí)才診斷。,55.Am的副作用及處理（4）,（1）甲狀腺功能障礙：⑤治療： a.對(duì)于僅化驗(yàn)異常而無臨床表現(xiàn)者，持續(xù)監(jiān)測TSH的水平，不需停藥，不需特殊處理； b.比治療前甲功有明顯變化，并有輕微臨床表現(xiàn)，可減少藥量后觀察； c.臨床癥狀及化驗(yàn)指標(biāo)均明顯異常時(shí)，應(yīng)及時(shí)停藥；

52、 d.副反應(yīng)嚴(yán)重，除停藥外，還應(yīng)給予其他的積極治療；甲減給左旋甲狀腺素片，甲亢給他巴唑等，可服用糖皮質(zhì)激素，也可選擇甲狀腺次全切手術(shù)治療，但不宜行碘放射治療； e.副反應(yīng)嚴(yán)重但停Am又有生命危險(xiǎn)，可在處理甲減或甲亢之同時(shí)，繼續(xù)服用Am。Am引起的甲功異常多數(shù)在停藥或經(jīng)相應(yīng)治療后逆轉(zhuǎn)及恢復(fù)，只是甲功指標(biāo)恢復(fù)時(shí)間需要1~6個(gè)月。,56.Am的副作用及處理（5）,（2）肺毒性：①發(fā)生機(jī)制：Am引起磷脂沉著或免疫介導(dǎo)的過敏反應(yīng)

53、所致肺間質(zhì)浸潤和纖維化。②發(fā)生率：Am≤300mg/d，發(fā)生率約為1%；多數(shù)發(fā)生在≥600mg/d，服用6~12個(gè)月以上的患者；易感者200mg/d，1~3個(gè)月即可發(fā)病。③臨床表現(xiàn)：常見癥狀為活動(dòng)后氣短（93%）、干咳（40%）、乏力、體重下降、低熱（30%），嚴(yán)重者可有進(jìn)行性呼吸困難；體征有呼吸音↓或雙肺啰音（4%）；X線胸片示雙肺彌漫性間質(zhì)改變或斑片狀肺泡間質(zhì)性浸潤（90%）；肺功能檢查表現(xiàn)為限制性肺功能障礙。,57.Am的副作

54、用及處理（6）,（2）肺毒性：④診斷：服用Am者出現(xiàn)上述癥狀，胸片和其他多項(xiàng)檢查異常時(shí)，診斷并不困難；當(dāng)連續(xù)測定肺功能發(fā)現(xiàn)彌漫性功能下降20%時(shí)，結(jié)合臨床應(yīng)做出診斷；但應(yīng)注意，肺毒性的早期表現(xiàn)可能類似充血性心衰，故提高對(duì)肺毒性的認(rèn)識(shí)十分重要。⑤治療：一旦懷疑或診斷肺毒性，應(yīng)立即停藥觀察，常在幾周內(nèi)臨床癥狀好轉(zhuǎn)，胸片恢復(fù)正常，若早期未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重病例可危及生命。 是否使用糖皮質(zhì)激素仍有爭議，對(duì)于較重病例，多數(shù)醫(yī)生主張激素治療

55、，尤其鎵掃描陽性者更適宜使用激素治療，并通常有效。,58.Am的副作用及處理（7）,（3）心臟的不良反應(yīng)：①發(fā)生機(jī)制： Am有負(fù)性傳導(dǎo)和負(fù)性頻率的作用，用后可引起竇緩、竇房阻滯、竇性停搏、竇房結(jié)和希浦系阻滯，這種作用對(duì)原有自律性及傳導(dǎo)功能障礙者更為明顯。 另一方面Am的促心律失常作用輕，使用安全性高，用藥后僅有不到1%者發(fā)生Tdp，Tdp主要見于女性，尤其原有低鉀或QT間期延長者。 Tdp發(fā)生率低的原因是Am作為延遲

56、整流鉀電流（IK）的混合性阻滯劑，其主要分布在中層心肌的IKr（它是QT間期的決定者），和阻滯外層心肌的IKs，用藥后雖然QT間期延長，心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程延長，但跨壁復(fù)極的離散度縮小，不引起2相折返，故發(fā)生Tdp的幾率就甚低。,59.Am的副作用及處理（8）,（3）心臟的不良反應(yīng)：②診斷：主要是心律失常，需依靠ECG及DCG診斷，心律失常嚴(yán)重并引起血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定伴有相應(yīng)的癥狀及體征。③治療： A.緩慢性心律失常的治療：

57、 a.副反應(yīng)輕者：僅密切觀察，適當(dāng)減藥； b.副反應(yīng)嚴(yán)重者：應(yīng)當(dāng)停藥或植入臨時(shí)起搏器，可靜滴異丙腎上腺素提高心率，此時(shí)應(yīng)用阿托品不起作用！ c.副作用明顯：但臨床必需用Am時(shí)，可植入永久性起搏后同時(shí)服藥。 B.過速性心律失常發(fā)生時(shí)的治療： a.副作用輕者：密切觀察適當(dāng)減藥。 b.副作用嚴(yán)重者：及時(shí)停藥，Vf發(fā)生用電轉(zhuǎn)復(fù)，并給予補(bǔ)鉀、補(bǔ)鎂等治療。,60.Am的副作用及處理（9）,

58、（4）胃腸道反應(yīng)：①發(fā)生機(jī)制：Am可引起膽汁淤積性肝炎、脂肪肝、類酒精性肝炎以及微結(jié)節(jié)性肝硬化。電鏡檢查可見肝細(xì)胞及膽管上皮細(xì)胞有溶酶脂質(zhì)包涵體，這些變化可引起服藥后肝炎和肝硬化。②癥狀及發(fā)生率：消化道反應(yīng)包括惡心、嘔吐、食欲下降、便秘等，發(fā)生率約為30%；肝酶等升高到正常2倍者（谷丙、谷草酶），發(fā)生率約為15%~30%；嚴(yán)重的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)是肝炎和肝硬化，發(fā)生率僅占0.6%/年。,61.Am的副作用及處理（10）,（4）胃腸道反

59、應(yīng)：③診斷：當(dāng)肝酶高出2倍以上，應(yīng)考慮可能發(fā)生了藥物性肝炎，肝活檢有助于明確診斷；并應(yīng)除外病毒、酒精等其他原因引起的肝功能異常。④治療：肝酶升高時(shí)，部分病人可以不停藥肝酶就可恢復(fù)正常，減藥有助于酶學(xué)更快恢復(fù)；當(dāng)肝酶升高＞2倍以上時(shí)應(yīng)當(dāng)立即停藥；當(dāng)已經(jīng)發(fā)生肝功能損害，甚至肝昏迷，應(yīng)及時(shí)有效的做出針對(duì)性治療。,62.Am的副作用及處理（11）,（5）眼睛的不良反應(yīng)①發(fā)生機(jī)制；是角膜表層的微粒沉著，鏡下可見角膜上皮細(xì)胞含有溶酶包涵體，嚴(yán)

60、重時(shí)可影響功能。②發(fā)生率：角膜微粒沉著伴畏光的發(fā)生率＞90%，強(qiáng)光下存在光暈者＜5%，發(fā)生視神經(jīng)炎者＜1%。③臨床表現(xiàn)：副作用發(fā)生時(shí)，患者常無癥狀，嚴(yán)重時(shí)畏光、強(qiáng)光下暈視或視物模糊，視敏感不受影響，眼部反應(yīng)與用藥劑量、服藥時(shí)間及血藥濃度高低有關(guān)。④診斷與治療：依靠裂隙燈檢查，角膜沉積物屬正?，F(xiàn)象，發(fā)生視神經(jīng)炎時(shí)應(yīng)停藥。,63.Am的副作用及處理（12）,（6）皮膚的不良反應(yīng)： 暴露部位皮膚光過敏發(fā)生率25%~30%，長期服

61、藥者可發(fā)生皮膚灰藍(lán)色的色素沉著；藥物減量后癥狀可減輕，多數(shù)患者經(jīng)避光照射或氧化鋅軟膏治療后，可繼續(xù)服Am。（7）中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)： 臨床表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)，步態(tài)不穩(wěn)，感覺異常，末梢N炎，睡眠障礙，震顫，記憶力下降等；視神經(jīng)病變少見，運(yùn)動(dòng)N和嚴(yán)重的近端肌無力少見；近年文獻(xiàn)報(bào)告發(fā)生率僅0.3%；藥物減量數(shù)天或數(shù)周后，癥狀可緩解到能耐受的程度，偶爾可能需要停藥。（8）生殖系統(tǒng)的不良反應(yīng)： 可見非感染性附睪炎、勃起功能障礙

62、等，發(fā)生率＜1%，主要發(fā)生在維持劑量較大者，發(fā)生時(shí)單側(cè)或雙側(cè)陰囊疼痛及腫脹；癥狀發(fā)生后需停藥，附睪疼痛的消失與停藥無關(guān)。,64.Am對(duì)其他治療藥物的影響（1）,（1）與地高辛的相互作用：兩者合用時(shí)，Am可使地高辛的血藥濃度增加50%~100%，故地高辛使用劑量應(yīng)減半。（2）與華法林的相互作用：Am可增加華法林的血藥濃度，使患者INR值突然顯著增高，藥物相互作用的峰值多數(shù)在開始治療后的第7周；故注意監(jiān)測INR值的變化，相應(yīng)調(diào)整華法林

63、劑量。（3）與其他抗心律失常藥物的影響：Am與I類藥物合用時(shí)，可增加Tdp的發(fā)生率；β受體阻滯劑（II類）是經(jīng)CYP260途徑代謝，而鈣拮抗劑（Ⅳ類）則通過CYP3A4代謝，Am能抑制其代謝，進(jìn)而提高血藥濃度；兩種藥物合用時(shí)，劑量都可相應(yīng)減少，并加強(qiáng)心電監(jiān)測。,65.Am對(duì)其他治療藥物的影響（2）,（4）與其他藥物相互作用,66.Am與除顫之間的作用,（1）與其他抗心律失常藥物不同，Am可增加體外電除顫治療Vf及Af的效果。（2）

64、植入ICD的患者常有致命性心律失常而需長期服用Am，后者能從兩方面影響ICD； ① 可減慢患者VT發(fā)作時(shí)的心率，使其降到ICD設(shè)置的VT發(fā)出頻率之下，而被漏診； ② 長期服用Am時(shí)提高除顫閾值：因此，服用Am的患者，在服用負(fù)荷量后應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的電生理檢查，明確Am對(duì)ICD功能是否造成影響。,67.嚴(yán)格隨訪，降低Am的不良作用的發(fā)生,（1）隨訪目的： ①評(píng)價(jià)藥物療效： ②仔細(xì)調(diào)整Am達(dá)到血藥

65、濃度穩(wěn)態(tài)后的服藥劑量； ③發(fā)現(xiàn)和處理毒副反應(yīng)； ④觀察與其它藥物和ICD之間的相互作用，并做好調(diào)整。（2）隨訪時(shí)間：第一年每3個(gè)月一次，第二年起每6個(gè)月一次。（3）常規(guī)隨訪內(nèi)容： ①詢問病史； ②體檢； ③實(shí)驗(yàn)室檢查：電解質(zhì)，肝腎功能，甲狀腺功能，肺功 能，胸片、心電圖等。,68.Am臨床應(yīng)用的現(xiàn)代觀點(diǎn),參考文獻(xiàn)： 1.臨床電

66、生理學(xué)雜志 2007年第2期、第3期 2.美國ACC/AHA2004年相關(guān)指南 結(jié)束語：拋磚引玉，　　　　　 謝謝傾聽；　　　　　　　 謬誤難免， 懇請(qǐng)指正。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 作者電話：1