腸粘膜屏障及功能障礙

1、腸 粘 膜 屏 障,,前 言,腸粘膜屏障功能障礙，腸內(nèi)細(xì)菌及內(nèi)毒素易位是導(dǎo)致全身炎癥應(yīng)答綜合征(SIRS)、多器官功能障礙綜合征(MODS)、系統(tǒng)器官衰竭(MSOF)的重要因素。,前 言,腸屏障功能已成為判斷危重病人預(yù)后的重要指標(biāo)，腸道不僅是MODS的靶器官，更是MODS的啟動者。因此，對腸屏障功能衰竭的防治研究已成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的一個重要課題。,腸粘膜屏障的組成腸粘膜屏障的損害腸粘膜屏障損害的機(jī)制腸粘膜屏障損害的

2、診斷腸粘膜屏障損害的治療腸粘膜屏障損害與消化科危重疾病的關(guān)系,腸粘膜屏障,一、腸粘膜屏障的組成,腸屏障組成,機(jī)械屏障 - 上皮細(xì)胞的完整性 - 緊密連接化學(xué)屏障免疫屏障 - 分泌型IgA - 上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞 生物屏障 - 正常菌群,腸屏障組成,腸粘膜屏障:腸道粘膜起到屏障作用，包括生物、機(jī)械、化學(xué)、免疫屏障，其中最重要的是免疫屏障。,腸粘膜屏障：免疫屏障,免疫屏障的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：1、

3、粘膜上皮內(nèi)及固有層內(nèi)的免疫組織：粘膜上皮細(xì)胞、上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞、固有層漿細(xì)胞。2、腸壁內(nèi)淋巴組織：上皮下集合淋巴小結(jié)、孤立淋巴小結(jié)。,腸粘膜屏障：免疫屏障,免疫屏障的作用機(jī)制：1、腸壁內(nèi)存在的淋巴樣組織（小腸最豐富）在抗原刺激下，產(chǎn)生局部免疫反應(yīng)，中和抗原物質(zhì)（主要是產(chǎn)生大量sIgA） 。 2、 sIgA包被細(xì)菌，形成抗原抗體復(fù)合物，刺激腸道粘液分泌，加速流動，阻止細(xì)菌黏附于腸粘膜，使細(xì)菌不能從腸內(nèi)進(jìn)入腸壁。,腸粘膜屏障基礎(chǔ):,腸粘

4、膜結(jié)構(gòu)的完整性對維持腸道免疫功能是極其重要的。腸道粘膜結(jié)構(gòu)的破壞是腸粘膜屏障損害的基礎(chǔ)。,二、腸粘膜屏障損害,腸道是人體最大的消化器官和免疫器官。腸道在維持機(jī)體正常營養(yǎng)與免疫功能中起著極其重要的作用。腸道是外科應(yīng)激反應(yīng)的中心器官。腸道是人體最大的“貯菌庫”。某些情況下腸道是細(xì)菌及毒素侵入人體的危險(xiǎn)通道。,對腸道功能的全面認(rèn)識：,腸道: 免疫器官,腸道是人體最大的外周免疫器官。腸道黏膜相關(guān)的淋巴組織較身體其他組織含有更多的免疫細(xì)

5、胞。小腸的腸道相關(guān)淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮組織（GALT）是體內(nèi)最豐富的淋巴樣組織。,腸道: 最大的細(xì)菌庫,小腸是機(jī)體內(nèi)最大的細(xì)菌庫腸腔內(nèi)容物細(xì)菌種類達(dá)500種以上。腸腔內(nèi)細(xì)菌密度高達(dá)1012/g。糞便濕重的40%是細(xì)菌,腸粘膜屏障損害的原因,腸粘膜支持能力下降腸粘膜組織結(jié)構(gòu)和通透性損傷。,腸粘膜支持能力下降,腸粘膜支持系統(tǒng)主要包括：腸道細(xì)菌生態(tài)平衡、合適的營養(yǎng)攝入和健全的免疫系統(tǒng)。任何環(huán)節(jié)的損傷，均導(dǎo)致腸道黏膜支持系統(tǒng)整體受損，并降低

6、粘膜更新和修復(fù)能力。,腸粘膜支持能力下降：生物屏障破壞,廣譜抗生素的廣泛運(yùn)用,專性厭氧菌占主導(dǎo)地位腸道菌群失調(diào),正常菌群構(gòu)成的腸道生物屏障的破壞,,,腸粘膜支持能力下降：機(jī)械、化學(xué)屏障破壞,長期禁食、長期腸外營養(yǎng),腸道休眠、腸絨毛萎縮、腸粘膜變薄、粘膜更新修復(fù)能力降低,消化液、消化酶分泌減少，腸液化學(xué)殺菌能力下降。,腸道病菌繁殖,,,腸粘膜支持能力下降：免疫屏障破壞,第一防線：分泌sIgA形成局部反應(yīng)第二防線：腸壁或腸系膜淋巴結(jié)、肝脾

7、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)。免疫受損、侵入的細(xì)菌及毒素易于進(jìn)入循環(huán)或其他組織。,腸粘膜組織結(jié)構(gòu)和通透性損傷,應(yīng)激狀態(tài)：嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、燒傷和休克炎性腸病、放療、化療及損傷黏膜藥物腸道腫瘤、腸梗阻,,腸通透性增加,腸粘膜組織缺血、缺氧腸粘膜結(jié)構(gòu)再灌注損傷,,三、腸粘膜屏障損害的機(jī)制,腸粘膜屏障損害的機(jī)制,粘膜酸中毒,氧自由基,細(xì)胞因子炎性介質(zhì),中性多核粒細(xì)胞的粘附,腸粘膜缺血、缺氧,,,,,腸粘膜屏障損害的病理生理,創(chuàng)傷、手術(shù)、放療、化療、

8、嚴(yán)重感染、重癥胰腺炎等應(yīng)激狀態(tài) 長期進(jìn)行腸外營養(yǎng),腸粘膜萎縮，通透性增高。 腸粘膜水腫，腸絨毛高度降低，腸系膜血管收縮，血流量減少，并加速細(xì)胞調(diào)亡，導(dǎo)致腸功能障礙。,,,,腸粘膜屏障損害的病理生理,腸功能障礙,腸道的消化和吸收功能喪失 腸液大量排出，造成脫水 腸粘連 細(xì)菌和毒素移位,,,,腸梗阻 腸源性敗血癥,,,多臟器功能衰竭(MOF),,腸粘膜屏障損害的后果,腸道細(xì)菌繁殖腸道黏膜通透性增加細(xì)菌移位,細(xì)菌移位,機(jī)體應(yīng)激

9、反應(yīng)過度或失調(diào)，使腸粘膜屏障受損或衰竭，寄生于腸道內(nèi)的微生物及毒素越過腸粘膜屏障，大量侵入粘膜組織和腸壁、腸系膜淋巴結(jié)、門靜脈及其他遠(yuǎn)隔臟器或系統(tǒng)，這一過程稱為細(xì)菌移位。,細(xì)菌移位,SIRS,MODS,MSOF,,,,四、腸粘膜屏障損害的診斷,腸粘膜屏障損害的診斷就是腸道通透性功能的診斷，也是腸道細(xì)菌移位的間接診斷。,腸粘膜屏障損害的診斷,主要方法就是測定尿乳果糖和甘露醇 （L/M）比值來判斷腸通透性。,腸粘膜屏障損害的診斷,腸粘膜屏

10、障損害的診斷,乳果糖的分子量為342(0.92nm)，它主要通過小腸粘膜上皮細(xì)胞間的緊密連接而吸收。 甘露醇的分子量為182 (0.67nm)，主要通過小腸上皮細(xì)胞的細(xì)胞膜上的水溶性微空而吸收。,腸道粘膜屏障損傷導(dǎo)致上皮細(xì)胞間的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而使通透性增加，造成乳果糖的吸收量增加。 細(xì)胞膜途徑吸收的甘露醇的吸收量無大的變化。,,,,,二者在小腸代謝，不吸收入血而從尿中排出。,,,尿中乳果糖和甘露醇比值(L/M)升高,,采

11、用電化學(xué)高效液相色譜法進(jìn)行檢測。文獻(xiàn)報(bào)告北京協(xié)和醫(yī)院測定的正常比值（ L/M ）為：0.021±0.0016,腸粘膜屏障損害的診斷,五、腸粘膜屏障損害的治療,對腸粘膜屏障損害和衰竭應(yīng)注意防重于治。一旦發(fā)生大量細(xì)菌移位，很難阻斷由活性物質(zhì)激活的一系列連鎖反應(yīng)。,腸粘膜屏障損害的治療,一般措施抗氧化劑抗內(nèi)毒素單克隆抗體抗炎性介質(zhì)調(diào)整腸道菌群營養(yǎng)支持，加強(qiáng)免疫屏障中藥治療,一般措施,補(bǔ)充血容量、抗休克、糾正酸中毒抗

12、感染全身抗感染選擇性腸道去污增加氧輸送量,抗氧化劑,阻斷氧自由基的產(chǎn)生：別嘌呤醇、氧嘌呤醇氧化物清除劑：白蛋白、超氧化物岐化酶內(nèi)源性抗氧化劑增強(qiáng)劑,抗內(nèi)毒素單克隆抗體,HA-1A,抗炎性介質(zhì),TNF單克隆抗體血小板激活因子拮抗劑,調(diào)整腸道菌群,補(bǔ)充益生菌補(bǔ)充益生元：是一種不被宿主消化的食物成分,能選擇性刺激一種或幾種結(jié)腸內(nèi)常住菌的活性或生長繁殖,起著增進(jìn)宿主健康的作用,如雙歧因子、各種寡聚糖,常見的有乳果糖、蔗糖寡聚糖

13、和棉子寡聚糖及寡聚麥芽糖,只能被人體少數(shù)幾種細(xì)菌利用,可以起益生菌同樣效果,促進(jìn)益生菌生長,抑制有害菌達(dá)到調(diào)整腸道微生態(tài)平衡的目的。補(bǔ)充合生素：二者合并使用的制劑。,營養(yǎng)支持,糾正營養(yǎng)不良早期由腸外營養(yǎng)向腸內(nèi)營養(yǎng)過渡特殊營養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)用,糾正營養(yǎng)不良,胃腸道免疫功能很大程度上依賴于營養(yǎng)狀況。糾正蛋白質(zhì)—熱量營養(yǎng)不良（PEM）可改善免疫功能。,早期由腸外營養(yǎng)向腸內(nèi)營養(yǎng)過渡,在腸道功能允許時(shí)，僅給與腸內(nèi)營養(yǎng)（EN）,避免長期腸外營養(yǎng)（P

14、N）引起腸粘膜屏障損害與細(xì)菌/毒素移位。,特殊營養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)用,特殊的營養(yǎng)支持方法和營養(yǎng)素可調(diào)節(jié)胃腸道免疫反應(yīng)，改善免疫力。,特殊的營養(yǎng)物質(zhì),谷氨酰胺生長激素其他營養(yǎng)物質(zhì)微生態(tài)營養(yǎng)免疫,谷氨酰胺（Gln）,血漿中含量最高的氨基酸既為氨基酸、蛋白質(zhì)、核酸合成提供氮源，又能氧化釋放能量。,谷氨酰胺（Gln）,腸粘膜細(xì)胞及其他快速復(fù)制的細(xì)胞的主要能量來源是Gln，而非葡萄糖。腸道是Gln最主要的消耗器官。Gln是免疫細(xì)胞的重要能量來源

15、。（特別是淋巴細(xì)胞和巨嗜細(xì)胞）,谷氨酰胺（Gln）,腸粘膜細(xì)胞本身無法合成和儲存Gln正常情況下飲食提供少量外源性GlnGln主要依靠肌肉和肺泡內(nèi)源性合成創(chuàng)傷/感染后的高分解狀態(tài)，使Gln不足，與前者的嚴(yán)重程度成正比。Gln不足一方面導(dǎo)致肌肉蛋白質(zhì)-熱量營養(yǎng)不良，另一方面導(dǎo)致腸粘膜和免疫細(xì)胞饑餓，腸粘膜屏障破壞，甚至衰竭，免疫細(xì)胞和免疫球蛋白合成受損，出現(xiàn)細(xì)菌移位。,補(bǔ)充谷氨酰胺雙肽的有益作用,明顯增加腸道黏膜的屏障作用，減少細(xì)

16、菌移位。增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化劑谷胱甘肽的組織水平，改善氮平衡，降低嚴(yán)重感染的并發(fā)癥。,補(bǔ)充谷氨酰胺的有益作用,維持骨骼肌細(xì)胞內(nèi)的Gln濃度增加氮潴留，刺激蛋白質(zhì)合成增強(qiáng)PN過程中腸粘膜的細(xì)胞構(gòu)成增強(qiáng)化療、放療和膿毒癥后粘膜修復(fù)降低化療放療后菌血癥的發(fā)生和改善生存減輕PN或腸內(nèi)要素飲食時(shí)的胰腺萎縮和肝脂肪沉積增強(qiáng)PN過程中腸道免疫功能維持化療、膿毒癥和中毒性肝損害后組織中的谷胱甘肽水平刺激正常和炎性小腸對水、鈉和氯的轉(zhuǎn)運(yùn)促

17、進(jìn)乙酚水楊酸致胃粘膜損害后的愈合,生長激素,生長激素能顯著降低腹腔感染患者的腸粘膜通透性，加用生長激素治療的患者腸粘膜通透性隨治療進(jìn)程迅速下降, 按常規(guī)治療的患者腸粘膜通透性仍維持較高水平。,生長激素,胃腸道粘膜廣泛存在生長激素受體，是生長激素在腸道發(fā)揮作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí):生長激素可以增加小鼠腸粘膜的厚度和絨毛高度,減少單個絨毛內(nèi)的Ｇｏｂｌｅｔ細(xì)胞(腸道絨毛中的一種退化性細(xì)胞,不再具有吸收功能,其數(shù)量增加說明絨毛的活力較差)

18、數(shù)目。因此,生長激素與生長激素受體結(jié)合,促進(jìn)腸道粘膜細(xì)胞對谷氨酰胺的利用,增加蛋白合成,促進(jìn)腸粘膜修復(fù),從而降低腸粘膜通透性是有其組織結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的。,其他營養(yǎng)物質(zhì),精氨酸 ?；撬?ω —脂肪酸,精氨酸,精氨酸具有營養(yǎng)及免疫調(diào)節(jié)雙重作用刺激部分激素的強(qiáng)有力的促分泌素。增加膠原合成和傷口愈合。,微生態(tài)營養(yǎng)免疫,腸內(nèi)營養(yǎng)中除常用營養(yǎng)素外，補(bǔ)充免疫刺激和對腸粘膜有營養(yǎng)維護(hù)作用的營養(yǎng)素，如谷氨酰胺、精氨酸、磷脂、不飽

19、和脂肪酸，有助于重建腸粘膜屏障，保護(hù)其完整性，減少腸腔內(nèi)致病菌的侵襲。補(bǔ)充益生菌重點(diǎn)在于腸內(nèi)營養(yǎng)補(bǔ)充,中藥治療,大黃對腸粘膜屏障保護(hù)作用大黃能促進(jìn)腸粘膜內(nèi)杯狀細(xì)胞大量增生,增加腸腔內(nèi)粘液的分泌,保護(hù)腸粘膜。內(nèi)毒素模型的生化檢查結(jié)果表明:大黃對腸道、肝臟和血漿中的氧自由基有明顯清除作用。大黃能保護(hù)腸粘膜的完整性，具有防止或修復(fù)粘膜損傷的功能。病理形態(tài)學(xué)觀察亦證實(shí)大黃可保護(hù)腸上皮細(xì)胞免受損傷，保護(hù)細(xì)胞問緊密連接，維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整。

20、這可能是大黃保護(hù)腸粘膜完整性的基礎(chǔ)。,中藥治療,川芎嗪能保護(hù)失血性休克再灌注后腸粘膜屏障功能，作用機(jī)理可能與其清除體內(nèi)氧自由基、提高一氧化氮水平及阻抑炎性介質(zhì)作用有關(guān)。,中藥治療,早期中藥干預(yù)對腸粘膜屏障具有保護(hù)作用。承氣方劑在治療ＭＯＤＳ時(shí)能保持腸組織完整性，維持正常的腸道運(yùn)動。改善腸上皮細(xì)胞的功能, 承氣方劑和谷氨酰胺一樣具有增強(qiáng)細(xì)胞代謝和修復(fù)組織作用。川芎嗪注射液作用于腸管和大網(wǎng)膜毛細(xì)血管網(wǎng),使微血管開放,血管內(nèi)靜脈壓下降,

21、組織間液沿壓力梯度回流入血,減輕粘連腸管的水腫,緩解腸腔狹窄。同時(shí)可以抗血小板凝聚,有效疏通微循環(huán),使血流加速,回流增加,更有利于減輕腸管腫脹。大黃也能通過活血化瘀作用改善胃腸粘膜血流灌注,對緩解胃腸粘膜缺血缺氧有重要作用。,六、腸粘膜屏障損害與消化科危重疾病的關(guān)系,重視腸道衰竭在重癥急性胰腺炎發(fā)病中的作用,1、急性胰腺炎與腸粘膜屏障損害,1、急性胰腺炎與腸粘膜屏障損害,ＡＮＰ后小腸上皮細(xì)胞間緊密連接遭到破壞,直觀地反映出腸粘膜機(jī)械屏障

22、的損傷情況。ＡＮＰ后24ｈ即已發(fā)生腹腔臟器的細(xì)菌移位,其中腸系膜淋巴結(jié)（MLN）移位率達(dá)到100%,說明ＭＬＮ是ＡＮＰ時(shí)細(xì)菌移位的重要途徑之一。大腸桿菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素能夠較細(xì)菌本身更早地穿透腸上皮進(jìn)入血循環(huán)。腸源性內(nèi)毒素血癥一方面促使炎癥介質(zhì)大量釋放,進(jìn)一步損害腸屏障,形成惡性循環(huán),一方面引起多種炎癥介質(zhì)的連鎖反應(yīng),是導(dǎo)致ＡＮＰ初期發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征和膿毒癥的重要原因。,中華實(shí)驗(yàn)外科雜志2000年9月第17卷第5期 471,急性胰腺炎

23、與腸粘膜屏障損害,ＳＡＰ時(shí)腸道衰竭的直接影響,為腸道細(xì)菌移居至胰腺壞死組織而導(dǎo)致感染。間接作用的意義也極為重要,即腸道細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)入體循環(huán)后,進(jìn)一步刺激已活化的單核和巨噬細(xì)胞,釋放過量的細(xì)胞因子和炎性介質(zhì),促使全身炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生,對胰腺等臟器構(gòu)成“第二次打擊”,誘發(fā)和加重多臟器功能衰竭。,急性胰腺炎與腸粘膜屏障損害,預(yù)防ＳＡＰ并發(fā)腸道衰竭(1)盡早恢復(fù)腸道動力。糾正循環(huán)動力紊亂,改善腸道血液供應(yīng),這是治療基本點(diǎn)?？诜簏S制劑、硫

24、酸鎂、乳果糖及腹部外敷皮硝等促進(jìn)腸道動力,減輕腸壁水腫。(2)調(diào)節(jié)腸道菌群,改善宿主腸道微生態(tài)平衡。補(bǔ)充寡糖類前生物制劑和有益菌制劑。,急性胰腺炎與腸粘膜屏障損害,(3)選擇性腸道去污：以硫酸多黏菌素Ｅ、兩性霉素Ｂ和諾氟沙星為主的ＳＤＤ方案能顯著降低ＳＡＰ患者胰腺壞死組織感染發(fā)生率,降低患者死亡率。(4)盡早實(shí)施腸內(nèi)營養(yǎng)。ＳＡＰ時(shí)腸道動力的恢復(fù)程度直接影響腸內(nèi)營養(yǎng)的實(shí)施。(5)補(bǔ)充外源性生長因子和代謝必需物質(zhì)。生長激素和谷氨酰胺具有顯著

25、的下調(diào)腸黏膜上皮細(xì)胞凋亡,抑制炎性因子產(chǎn)生,調(diào)節(jié)腸道局部免疫功能,降低細(xì)菌移居等作用。,中華消化雜志2002年1月第22卷第1期　5,急性肝功能衰竭與腸粘膜屏障損害,急性肝衰時(shí)可發(fā)生腸粘膜淤血、水腫、糜爛，腸粘膜及其血管通透性增加，大量內(nèi)毒素經(jīng)門靜脈或淋巴管人血，從而產(chǎn)生腸源性內(nèi)毒素血癥。此外，急性肝衰時(shí)枯否細(xì)胞清除功能受到抑制；膽汁排泄受阻，腸道內(nèi)膽鹽減少也有利于內(nèi)毒素吸收而促迸腸源性內(nèi)毒素血癥形成。,急性肝功能衰竭與腸粘膜屏障損害,

26、急性肝功能衰竭時(shí)腸粘膜屏障損害發(fā)生機(jī)制與嚴(yán)重的腸源性內(nèi)毒素血癥及其介導(dǎo)的組胺增多有關(guān)。大黃對急性肝衰時(shí)腸粘膜屏障損傷有一定防治作用。,中國病理生理雜志1999．15（10）906,阻塞性黃疸與腸粘膜屏障損害,阻黃時(shí)門靜脈內(nèi)毒素增高, 腸絨毛結(jié)構(gòu)受損, 通透性增高、腸機(jī)能障礙,腸粘膜屏障功能受到損害且隨著阻黃的遷延而加重,其造成腸粘膜損害的機(jī)理還未完全清楚。,阻塞性黃疸與腸粘膜屏障損害,丹參能夠保護(hù)腸粘膜屏障功能,減少腸源性內(nèi)毒素血癥的發(fā)