致心律失常右室心肌病基礎(chǔ)與臨床簡(jiǎn)介

1、ARVC診治簡(jiǎn)介,,簡(jiǎn)介,50％ARVC患者有家族史室性心律失常和猝死雙心室受累（致心律失常性心肌?。┬募〖?xì)胞被纖維脂肪細(xì)胞所代替,,ARVC的臨床特征（DSP突變患者）,廣東省心血病病研究所,常染色體遺傳12個(gè)獨(dú)立的染色體位點(diǎn),,顯性遺傳：不同的表現(xiàn)型和不完全外顯,隱性遺傳：Naxos病及Carvajal綜合征,遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn),10個(gè)突變基因,,橋粒基因：PG、DSP、PKP2、 DSG2

2、 和DSC2,非橋粒基因：RYR2、TGFβ3、TMEM43、 DES和TTN,突變基因,ARVC是一種“橋粒性疾病”...,橋粒蛋白分類,橋粒粘附蛋白(desmoglein and desmocollin)犰狳蛋白(plakoglobin and plakophilin)血小板溶素(desmoplakin),橋?；蛲蛔?Lancet 2009; 373: 1289–1300,

3、橋粒膠蛋白(desmocollin，DSC2)橋粒芯蛋白(desmoglein，DSG2)盤狀球蛋白(plakoglobin，PG)斑菲素蛋白(plakophilin，PKP2)橋粒斑蛋白(desmoplakin，DSP),橋粒基因突變的可能致病機(jī)制,橋粒結(jié)構(gòu)的改變信號(hào)通路的參與縫隙連接的重塑離子通道的作用,橋粒結(jié)構(gòu)的改變,突變的橋粒蛋白不能有效地位于閏盤突變的橋粒蛋白影響另一個(gè)基因是野生型的橋粒蛋白，使其也不能有效地附

4、著于閏盤任何一種橋粒基因突變的患者都可能存在Plakoglobin蛋白的改變,信號(hào)通路的參與,Plakoglobin即是結(jié)構(gòu)蛋白又是信號(hào)分子Plakoglobin突變后可脫離橋粒成份進(jìn)入細(xì)胞核與β-catenin競(jìng)爭(zhēng)，從而抑制Wnt/β-caternin通路，刺激心肌脂肪纖維化和凋亡機(jī)制未明,電鏡下心肌細(xì)胞閏盤結(jié)構(gòu),Desmosome 橋粒Adherens 粘附連接GJ 縫隙連接,

5、Heart Rhythm 2009;6:S62–S65,縫隙連接重塑,縫隙連接結(jié)構(gòu)的完整性是維持心肌細(xì)胞電傳導(dǎo)穩(wěn)定的基礎(chǔ)橋粒蛋白突變促進(jìn)鄰近的縫隙連接結(jié)構(gòu)重塑但在其它結(jié)構(gòu)性心肌病也發(fā)現(xiàn)了縫隙連接重塑，需要進(jìn)一步的研究證實(shí)此種改變?cè)诎l(fā)病機(jī)制中的作用,離子通道的作用,離子通道的紊亂參與了心臟的多種疾病，結(jié)構(gòu)性心肌病也存在離子通道的改變Nav1.5位于心肌閏盤，橋?；蛲蛔兛赡軙?huì)影響其結(jié)構(gòu)和功能尚未發(fā)現(xiàn)其它離子通道異常參與了ARVC的

6、發(fā)病,診斷標(biāo)準(zhǔn),1994年的診斷標(biāo)準(zhǔn),注重右室病變，左室無／輕度受累診斷出疾病的嚴(yán)重和晚期類型 特異性較高,敏感性較低,不易發(fā)現(xiàn)早期或無臨床表現(xiàn)的病人不易診斷出家族性ARVC患者,家族性ARVC的診斷標(biāo)準(zhǔn)＊,右胸導(dǎo)聯(lián)V1~V3 T波倒置,年齡14歲以上晚電位陽性左束支阻滯型室速室性早搏(24h大于200個(gè))整體性右室輕度擴(kuò)張或射血分?jǐn)?shù)降低而左室正常；或右室輕度節(jié)段性擴(kuò)張或右室局部運(yùn)動(dòng)異常,＊符合以上條件之一,2010新的診

7、斷標(biāo)準(zhǔn),I.整體和/或局部運(yùn)動(dòng)障礙和結(jié)構(gòu)改變II.室壁組織學(xué)特征III.復(fù)極障礙IV.除極/傳導(dǎo)異常 V.心律失常 VI.家族史,Circulation.2010;121:1533-1541,I.整體和/或局部運(yùn)動(dòng)障礙和結(jié)構(gòu)改變 （主要條件 ）,二維超聲: 右室局部無運(yùn)動(dòng),運(yùn)動(dòng)障礙或室壁瘤 伴有以下表現(xiàn)之一:   --右室流出道胸骨旁長(zhǎng)軸(PLAXRVOT)≥32 mm --右室流出道胸骨旁短軸(PSAX

8、RVOT)≥36 mm --或面積變化分?jǐn)?shù)≤33% MRI: 右室局部無運(yùn)動(dòng)、運(yùn)動(dòng)障礙或右室收縮不協(xié)調(diào) 伴有以下表現(xiàn)之一: --右室舒張末容積/BSA≥110mL/m2(男);≥100 mL/m2(女) --或右室射血分?jǐn)?shù)(RVEF)≤40% 右室造影: 右室局部無運(yùn)動(dòng)、運(yùn)動(dòng)減低或室壁瘤,I.整體和/或局部運(yùn)動(dòng)障礙和結(jié)構(gòu)改變 （次要條件 ）,二維超聲: 右室局部無運(yùn)動(dòng)或運(yùn)動(dòng)障礙  伴有以下表

9、現(xiàn)之一:  --PLAXRVOT≥29 mm 至33%至≤40% MRI: 右室局部無運(yùn)動(dòng)、運(yùn)動(dòng)障礙或右室收縮不協(xié)調(diào)伴有以下表現(xiàn)之一:  --右室舒張末容積/BSA ≥100ml/m2至40% 至≤45%,II.室壁組織學(xué)特征,主要條件 至少一份活檢標(biāo)本形態(tài)學(xué)分析顯示殘余心肌細(xì)胞<60%(或估計(jì) <50%),伴有右室游離壁心肌組織被纖維組織取代,伴有或不 伴有脂肪組織取代心肌組織 次要條件

10、至少一份活檢標(biāo)本形態(tài)學(xué)分析顯示殘余心肌細(xì)胞60%-75%(或 估計(jì)50%-65%), 伴有右室游離壁心肌組織被纖維組織取代, 伴有或不伴有脂肪組織取代心肌組織,III.復(fù)極障礙,主要條件 右胸導(dǎo)聯(lián)T波倒置(V1、V2、V3),或14歲以上(不伴右束支傳導(dǎo)阻滯,QRS≥120ms) 次要條件 V1和V2導(dǎo)聯(lián)T波倒置(14歲以上,不伴右束支傳導(dǎo)阻滯),或V4、V5、或V6導(dǎo)聯(lián)T波倒置 V1、V2、V3和V4導(dǎo)聯(lián)T波倒置(14歲以上

11、,伴有完全性右束支傳導(dǎo)阻滯),IV.除極/ 傳導(dǎo)異常,主要條件 右胸導(dǎo)聯(lián)(V1~V3)Epsilon波(在QRS綜合波終末至T波之間 誘發(fā)出低電位信號(hào)) 次要條件 標(biāo)準(zhǔn)心電圖無QRS波群增寬,QRS<110ms情況下,信號(hào)平均 心電圖至少1/3參數(shù)顯示出晚電位: －QRS濾過時(shí)程≥114 msec －<40μV QRS終末時(shí)程(低振幅信號(hào)時(shí)程) ≥38 msec －終末40 msec平方根電壓≤20μV

12、 －QRS終末激動(dòng)時(shí)間≥55 msec,測(cè)量V1或V2或V3導(dǎo)聯(lián) QRS最低點(diǎn)至QRS末端包括R‘波,無完全性RBBB,V.心律失常,主要條件 持續(xù)性或非持續(xù)性左束支傳導(dǎo)阻滯型室性心動(dòng)過速,伴 電軸向上 (II、III、avF QRS負(fù)向或不確定,avL正向) 次要條件 持續(xù)性或非持續(xù)性右室流出道型室性心動(dòng)過速,LBBB 型室性心動(dòng)過速,伴電軸向下(II、III、avF QRS正 向,avL負(fù)向),或電軸不明確

13、 Holter顯示室性早搏24h大于500個(gè),VI.家族史,主要條件一級(jí)親屬中有符合專家組診斷標(biāo)準(zhǔn)的ARVC/D的患者一級(jí)親屬中有尸檢或手術(shù)病理確診為ARVD/C的患者明確患者具有ARVC/D致病基因的有意義的突變次要條件一級(jí)親屬中有可疑ARVC/D患者但無法證實(shí)患者是否符 合目前診斷標(biāo)準(zhǔn) 可疑ARVD/C引起的早年猝死家族史(<35歲)二級(jí)親屬中有病理證實(shí)或符合目前專家組診斷標(biāo)準(zhǔn)的 ARVD/C患者,診斷

14、指標(biāo),明確診斷：具備2項(xiàng)主要條件，或1項(xiàng)主要條件加2項(xiàng)次要條件，或4項(xiàng)次要條件臨界診斷：具備1項(xiàng)主要條件和1項(xiàng)次要條件，或3項(xiàng)次要條件 可疑診斷：具備1項(xiàng)主要條件或2項(xiàng)次要條件,新的診斷方法,24小時(shí)的平均信號(hào)心電圖,連續(xù)24小時(shí)測(cè)量晚電位的三個(gè)指標(biāo)：fQRS, RMS(40)和LAS(40)更能準(zhǔn)確地檢出ARVC患者，并與Brugada患者相區(qū)別，原因是后者24小時(shí)的晚電位存在動(dòng)態(tài)改變,,組織多普勒,精確評(píng)估右室的血流動(dòng)力學(xué)特征

15、可測(cè)量右室的節(jié)段性運(yùn)動(dòng)速度、瓣膜返流和應(yīng)變等指標(biāo)但重復(fù)性稍差,ARVC患者與正常對(duì)照三尖瓣環(huán)組織多普勒,正常對(duì)照,ARVC,廣東省心血管病研究所,關(guān)于ARVC基因診斷的專家共識(shí)推薦,I類,先證者明確ACM/ARVC致病基因突變后，推薦對(duì)家庭成員和其他近親進(jìn)行特定突變基因的基因檢測(cè),IIa類,全面或者針對(duì)特定致病基因（ASC2，DSG2，DSP,JUP,PKP2，TMEM43）的檢測(cè)對(duì)符合ACM/ARVC診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者可能有益,根據(jù)2

16、010診斷標(biāo)準(zhǔn)，可疑有ACM/ARVC的患者（符合一個(gè)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)或者2個(gè)次要診斷診斷）可以考慮行基因檢測(cè),IIb類,III類,符合一個(gè)次要的診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者不建議對(duì)其行基因檢測(cè),治療,首要目的：預(yù)防猝死治療策略：根據(jù)危險(xiǎn)因素選擇治療措施治療措施：β受體阻滯劑 抗心律失常藥物 植入ICD 射頻消融,危險(xiǎn)因素,年

17、輕人心臟驟停史快速和多形性室速暈厥嚴(yán)重的右室功能不全累及左室的心力衰竭早發(fā)猝死的家族史,ARVC治療策略,Clin Res Cardiol 2009;98:141–158,ARVC合并室性心律失常,ARVC無室性心律失常,猝死未遂,持續(xù)性室速、暈厥和心悸,無家族史,有家族史,高危,低危,高危,低危,病變輕微,病變顯著,電生理檢查,陰性,陽性,Β受體阻滯劑、抗心律失常藥物和ICD植入,電生理檢查,Β受體阻滯劑、隨訪,Β受體阻滯

18、劑、抗心律失常藥物、電生理檢查和射頻消融術(shù),電生理檢查,ICD,β受體阻滯劑,無癥狀基因攜帶者可預(yù)防性給藥可能會(huì)減慢疾病進(jìn)程和減少心律失常并發(fā)癥，但需要進(jìn)一步研究證實(shí),抗心律失常藥物,耐受性較好和非致命性室速的患者首選索他洛爾和胺碘酮是最有效的藥物，可單用或與β受體阻滯劑合用可用電生理檢查來明確藥物的療效尚未證明該類藥物能降低猝死的發(fā)生,植入ICD,血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的室速（I類）、伴隨≥1個(gè)主要危險(xiǎn)因素（IIa類）和有猝死家族史

19、的ARVC患者（IIb類）可改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后但由于選擇不恰當(dāng)?shù)幕颊呒安l(fā)癥的出現(xiàn)降低了其有效率無癥狀患者和基因攜帶者不主張預(yù)防性植入ICD,ARVC患者植入ICD作為一級(jí)預(yù)防,Age at presentation（yrs）31.9 ± 11.9 32 ± 11.1 31.7 ± 12.

20、6 Male 39 (46) 20 (50) 19 (43)Follow-up（yrs） 4.73 ± 3.39 5.96 ± 3.52

21、 3.61 ± 2.88,J Am Coll Cardiol 2011;58(14):1485-96,C,Clinical Variable Overall Population Appropriate ICD No Appropriate ICD (N = 84) (n = 40) (n

22、= 44),射頻消融,藥物難治的持續(xù)性室速或ICD植入后頻發(fā)的室速即刻成功率在60％～90％，由于疾病為進(jìn)展性，室速?gòu)?fù)發(fā)率較高聯(lián)合心外膜消融可降低復(fù)發(fā)率ARVC-VT射頻消融作為輔助治療手段,ARVC-RFCA,美國(guó)Johns Hopkins醫(yī)院的研究結(jié)果,1992年～2011年來自80個(gè)研究中心的87名ARVC室速患者共行射頻消融175次平均隨訪88.3 ± 66 月患者隨訪1、5和10年無室速再發(fā)總比例分別為47

23、%、21%和15％心外膜消融患者隨訪1和5年無室速再發(fā)的比例分別為64%和45%,Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012 ;5(3):499-505,其它治療,心力衰竭：利尿劑、洋地黃、ACEI和 抗凝藥心臟移植：難治性心衰和難以治愈的室速,小結(jié),ARVC的致病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未明確盡管ARVC的診斷標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過多次修改，但臨床診斷仍較為困難，近幾年在影像學(xué)、遺傳學(xué)和分子生物學(xué)方面的研究進(jìn)展，