致心律失常型右室心肌病的分子遺傳研究.pdf

1、背景和目的:
　　致心律失常右室心肌病/發(fā)育不全(arrhythmogenic right ventricularcardiomyopathy/dysplasia，ARVC/D是以右室心肌細胞逐漸被纖維脂肪組織替代為特征的原發(fā)性疾病。臨床表現(xiàn)為主要來源于右室的室性心律失常、心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)、右心室擴張、心力衰竭和右室壁動脈瘤。目前已報道ARVC/D的發(fā)病機制與炎癥、免疫、退行性變、細胞

2、凋亡、基因突變等多種因素有關，其中橋粒蛋白基因突變是重要的致病機制之一。SCN5A基因，負責編碼心臟電壓門控鈉離子通道α亞基-Nav1.5。已證實，SCN5A基因是擴張型心肌病的致病基因之一。然而，迄今為止，尚無SCN5A基因突變在ARVC/D中的報道。最新研究表明心臟鈉離子通道蛋白Nav1.5與橋粒蛋白PKP-2共同存在于閏盤區(qū)且具有相互作用，Nav1.5是否參與ARVC/D發(fā)生至今未見報道。本研究將首次探索ARVC/D與鈉通道基因是

3、否具有分子遺傳相關性。
　　方法:
　　按照國際2010 ARVC/D診斷指南入選12例患者，收集其臨床資料及外周血DNA標本。通過DNA直接測序法，對已知ARVC/D致病基因(DSC2、DSG2、DSP、JUP、PKP2)及候選基因SCN5A的編碼區(qū)、外顯子和內含子交界區(qū)進行基因篩查，以揭示ARVC/D是否與鈉通道基因SCN5A有分子遺傳相關性。200例相同種族背景的健康個體作為對照，以確定是基因突變或單核苷酸多態(tài)性(si

4、ngle nucleotide polymorphisms,SNP)。
　　結果:
　　基因篩查12例ARVC/D患者發(fā)現(xiàn)一個鈉通道基因突變I137M，該突變導致SCN5A基因第4號外顯子第411位堿基由C變?yōu)镚，引起編碼Nav1.5同源結構域I的S1片段第137號氨基酸由異亮氨酸變?yōu)榧琢虬彼?p.Ile137Met，I137M)，在200例正常對照中未發(fā)現(xiàn)此突變，提示突變位于SCN5A基因的保守區(qū)，推測可能導致Nav1.5

5、蛋白功能缺陷。本研究還發(fā)現(xiàn)了4個已經公布的SCN5A基因SNP位點(H558R，R1192Q，D1819D，A29A)，其分布與NCBI-SNP-Geneview中亞洲地區(qū)研究資料相似。本實驗12例病例中發(fā)現(xiàn)8例SNP(發(fā)生率為66.6％)，200例對照組中發(fā)現(xiàn)159例（SNP的發(fā)生率為79.5％）。Fisher確切概率法計算P值(P＞0.05)顯示4個SNP在病例組和對照組中分布無差異。
　　結論:
　　本研究首次在國人A