抗菌藥物講座2015

1、抗菌藥物臨床合理應(yīng)用,姜兵2015年7月29日,,,,,011 年世界衛(wèi)生日(7,2011 年世界衛(wèi)生日(4月 7 日) 主題,我國監(jiān)控制度及措施,2004年《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2009年《關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知》2011年 全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)2011年《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》,2012年全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)方案 2013年衛(wèi)生部：關(guān)于繼續(xù)深入開展全國抗菌藥物臨床

2、應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)的通知國家衛(wèi)生計(jì)生委辦公廳關(guān)于做好2014年抗菌藥物臨床應(yīng)用管理工作的通知 注重提高二級醫(yī)院和基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物臨床應(yīng)用水平  2015年山西省臨床合理用藥專項(xiàng)整治活動(dòng),《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》的主要內(nèi)容,􀂉規(guī)定了抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則 治療性應(yīng)用的基本原則􀂉 預(yù)防性應(yīng)用的基本原則 在

3、特殊病理、生理狀況患者中應(yīng)用的基本原則,《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》的主要內(nèi)容,􀂉明確了抗菌藥物臨床應(yīng)用的管理規(guī)定􀂉 明確了醫(yī)院抗菌藥物臨床應(yīng)用的管理組織：藥事管理委員會(huì)􀂉 規(guī)定抗菌藥物實(shí)行分級管理：非限制使用、限制使用、特殊使用􀂉 要求抗菌藥物應(yīng)用以病原學(xué)監(jiān)測為基礎(chǔ) 根據(jù)監(jiān)測結(jié)果選擇敏感抗菌藥物,《抗菌藥物臨

4、床應(yīng)用指導(dǎo)原則》的主要內(nèi)容,詳細(xì)介紹了各類抗菌藥物的適應(yīng)證和注意事項(xiàng) 包括青霉素類抗生素、頭孢菌素類抗生素和碳青霉烯類等19類目前臨床應(yīng)用最為廣泛且用量較大的抗菌藥物的應(yīng)用適應(yīng)癥及注意事項(xiàng)。,《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》的主要內(nèi)容,規(guī)定了各類細(xì)菌性感染的治療原則及病原治療原則 列舉了急性細(xì)菌性上呼吸道感染、急性細(xì)菌性下呼吸道感染、尿路感染、急性感染性腹瀉和敗血癥等32種常見感染性疾病的治療原則和病原治療方法。,38

5、號文件,以嚴(yán)格控制I類切口手術(shù)預(yù)防用藥為重點(diǎn)，進(jìn)一步加強(qiáng)圍手術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用的管理嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物分級管理制度加強(qiáng)臨床微生物檢測與細(xì)菌耐藥監(jiān)測工作建立抗菌藥物臨床應(yīng)用預(yù)警機(jī)制,10,10,10,一、以嚴(yán)格控制Ⅰ類切口手術(shù)預(yù)防用藥為重點(diǎn),醫(yī)療機(jī)構(gòu)要重點(diǎn)加強(qiáng)Ⅰ類切口手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物的管理和控制。Ⅰ類切口手術(shù)一般不預(yù)防使用抗菌藥物，確需使用時(shí)，要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、藥物選擇、用藥起始與持續(xù)

6、時(shí)間。給藥方法要按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》有關(guān)規(guī)定，術(shù)前0.5-2小時(shí)內(nèi)，或麻醉開始時(shí)首次給藥；手術(shù)時(shí)間超過3小時(shí)或失血量大于1500ml，術(shù)中可給予第二劑；總預(yù)防用藥時(shí)間一般不超過24小時(shí)。,11,11,11,二、嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用,醫(yī)療機(jī)構(gòu)要進(jìn)一步加強(qiáng)氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用管理， 嚴(yán)格掌握臨床應(yīng)用指征，控制臨床應(yīng)用品種數(shù)量。 氟喹諾酮類藥物的經(jīng)驗(yàn)性治療可用于腸道感染、社區(qū) 獲得性呼吸道感

7、染和社區(qū)獲得性泌尿系統(tǒng)感染，其他 感染性疾病治療要在病情和條件許可的情況下，逐步 實(shí)現(xiàn)參照致病菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果或本地區(qū)細(xì)菌耐藥監(jiān)測 結(jié)果選用該類藥物。應(yīng)嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用 藥。對已有嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告的氟喹諾酮類藥物要慎 重遴選，使用中密切關(guān)注安全性問題。,三、嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物分級管理制度,醫(yī)療機(jī)構(gòu)要按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中“非限制使用”、“限制使用”和“特殊使用”的

8、分級管理原則，建立健全抗菌藥物分級管理制度，明確各級醫(yī)師使用抗菌藥物的處方權(quán)限。醫(yī)師在臨床使用“特殊使用”抗菌藥物時(shí)要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，藥師要嚴(yán)格審核處方。緊急情況下未經(jīng)會(huì)診同意或需越級使用的，處方量不得超過 1日用量，并做好相關(guān)病歷記錄。,12,13,13,四、抗菌藥物臨床應(yīng)用預(yù)警機(jī)制,（一）對主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過30%的抗菌藥物， 應(yīng)及時(shí)將預(yù)警信息通報(bào)本機(jī)構(gòu)醫(yī)務(wù)人員。（二）對主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過40%的抗菌藥物，

9、 應(yīng)慎重經(jīng)驗(yàn)用藥。（三）對主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過50%的抗菌藥物， 應(yīng)參照藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用。（四）對主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過75%的抗菌藥物， 應(yīng)暫停該類抗菌藥物的臨床應(yīng)用，根據(jù)追蹤 細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，再?zèng)Q定是否恢復(fù)其臨床 應(yīng)用。,《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》,明確醫(yī)療機(jī)構(gòu)的主要負(fù)責(zé)人是醫(yī)療機(jī)構(gòu)合理用藥的第一責(zé)任人。明晰醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥事與藥物治療學(xué)委員會(huì)對保障本機(jī)構(gòu)抗菌藥物合理

10、使用所承擔(dān)的責(zé)任和義務(wù)。提高抗菌藥物臨床合理應(yīng)用水平規(guī)范抗菌藥物臨床應(yīng)用，有效遏制細(xì)菌耐藥。,抗菌藥物控制指標(biāo),住院患者抗菌藥物使用率不超過60%門診患者抗菌藥物處方比例不超過20%抗菌藥物使用強(qiáng)度控制在40DDD以下I類切口手術(shù)患者預(yù)防使用抗菌藥物比例不超過30%住院患者外科手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物時(shí)間控制在術(shù)前30分鐘至2小時(shí)，I類切口手術(shù)患者預(yù)防使用抗菌藥物時(shí)間不超過24小時(shí)。使用特殊使用抗菌藥物藥敏試驗(yàn)率≥80%使用

11、限制使用抗菌藥物藥敏試驗(yàn)率≥60%,衛(wèi)生部抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測網(wǎng)藥品字典及DDD值 2011年4月,抗菌藥物治療應(yīng)用基本原則,􀂉診斷為細(xì)菌性感染者，方有指征應(yīng)用抗菌藥物 􀂉根據(jù)癥狀、體征及血、尿常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果􀂉 盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及細(xì)菌藥物敏 感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物 􀂉住院病人：用

12、藥前，先培養(yǎng)。 危重患者：先經(jīng)驗(yàn)治療。,,􀂉按照抗菌藥物特點(diǎn)及其體內(nèi)過程特點(diǎn)選藥􀂉抓住抗菌藥物最突出的特點(diǎn)，結(jié)合PK/PD選藥 􀂉品種選擇：􀂉 根據(jù)病原菌種類及藥敏結(jié)果選用抗菌藥物􀂉 遵循指南推薦用藥原則􀂉 參照細(xì)菌流行病學(xué)特點(diǎn),選擇安全性好的抗菌藥物,抗菌藥物在治療中可引起許多不

13、良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)致殘或致死，使病人承受極大的痛苦。了解和掌握抗感染藥物的特性，避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生極為重要。藥物的不良反應(yīng)包括：􀂉毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺反應(yīng)和致畸作用，以及抗感染藥物 引起的二重感染等。􀂉 不良反應(yīng)的發(fā)生與所用藥物的劑量及時(shí)間均密切相關(guān)。􀂉 不良反應(yīng)的程度可分為輕、中或重度。,遵循指南推薦用藥原則,􀂉各學(xué)科專家在大量的循證醫(yī)

14、學(xué)基礎(chǔ)上，結(jié)合疾病特點(diǎn)制訂出的治療建議，旨在幫助臨床醫(yī)生制定更為合理的治療策略及治療方案。􀂉根據(jù)致病菌流行病學(xué)及大型耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)定期更新，保持指南推薦藥物的合理性及有效性。,關(guān)注流行病學(xué)變遷趨勢,我國地域?qū)拸V，各地致病菌流行病學(xué)數(shù)據(jù)并不相同，同時(shí)細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥性也不盡相同。選擇抗菌藥物應(yīng)綜合考慮當(dāng)前流行病學(xué)資料，選擇耐藥性低的抗菌藥物。經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療時(shí)顯得尤為重要,,􀂉給藥劑量：&

15、#1048713;重癥感染（敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎等）和抗菌藥物不易達(dá)到的部位的感染：高限􀂉單純性下尿路感染：低限􀂉給藥途徑：􀂉輕癥感染可接受口服給藥者：口服給藥􀂉重癥感染、全身性感染：序貫療法􀂉治療全身性感染或臟器感染時(shí)應(yīng)避免局部應(yīng)用抗菌藥物。,􀂉溶媒選擇：􀂉溶媒pH值與藥物穩(wěn)定pH值

16、48713;溶解備用時(shí)間：使用前溶解，溶解后即用。􀂉注意避光：紫外燈和臭氧發(fā)生器􀂉不予其他藥品同瓶混合滴注，特別是與中藥注射劑。,􀂉給藥次數(shù)：􀂉兼顧藥效學(xué)（PD)和藥動(dòng)學(xué)(PK)兩種參數(shù) 藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)相結(jié)合參數(shù)是判斷抗菌藥體內(nèi)療效的最重要指標(biāo)。,●藥動(dòng)學(xué)（Pharmacokinetic，PK）與藥效學(xué)（Pharmacodynamic, PD）是藥

17、理學(xué)與臨床藥理學(xué)中兩個(gè)重要組成部分?！馪K/PD結(jié)合模型是抗生素新藥開發(fā)與臨床藥理學(xué)制訂最佳治療方案備受關(guān)注的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域之一。,藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）理論,抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué),藥代動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetic，PK）,經(jīng)典定義：是機(jī)體對藥物的作用（What the body does to the drug）即藥物體內(nèi)過程，A.D.M.E。,Distribution,Oral Ingestion,Absor

18、ption,Blood,Excretion,,,,,,Metabolism,IV,,藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù),吸收參數(shù)：生物利用度（F）、吸收率、蛋白結(jié) 合率、血藥濃度……分布參數(shù)：表觀分布容積（Vd）、組織分布、 組織藥物濃度……清除參數(shù)：清除途徑、清除半衰期（T1/2）……,藥效動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamic,P

19、D）,定義：是藥物對機(jī)體的作用(What the drug does to the body)，著重于研究劑量與藥理效應(yīng)作用關(guān)系，即藥物對機(jī)體的生理、生化及病理生理等功能影響。主要參數(shù)：MIC、MBC、PAE等,藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù),最小抑菌濃度（minimum inhibitory concentration,MIC）是指引起細(xì)菌肉眼觀察下未見生長的藥物最低濃度。最小殺菌濃度（minimum bactericidal concent

20、ration,MBC）指能使活細(xì)菌減少到起始數(shù)量的0.1%的藥物最低濃度，常作為描述藥物抗菌活性的主要定量指標(biāo)。MIC和MBC參數(shù)的不足：反應(yīng)體外抗菌活性，不能真實(shí)反應(yīng)體內(nèi)的時(shí)間過程。,血藥濃度與療效及毒性關(guān)系,,藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性模式圖,（mg/L）,時(shí)間（h）,過去十多年通過動(dòng)物、人體的試驗(yàn)與體外抗菌作用相結(jié)合的試驗(yàn)已證明只有游離的抗菌藥物才有作用，其殺菌作用有兩種模式： 1. 時(shí)間－依賴性(Time-depe

21、ndent)如?-內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素、TMP/SMZ等 2. 濃度－依賴性(Concentration-dependent)如氟喹諾酮類、氨基糖苷類、甲硝唑等。,抗生素PK/PD結(jié)合模型與臨床應(yīng)用研究,時(shí)間依賴性抗生素,特點(diǎn)：當(dāng)抗生素濃度已在MIC之上，其抗菌活性不再隨濃度增高而加強(qiáng)。在MIC4-5倍時(shí)殺菌率即處于飽合, 殺菌范圍主要依賴于接觸時(shí)間。超過MIC時(shí)間是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù)。 ?-L Abx（

22、P、Cef、氨曲、碳烯類），克林和大環(huán)。,濃度依賴性抗生素,特點(diǎn)：抗菌活性隨藥物濃度提升而加強(qiáng)。細(xì)菌與超過MIC的抗生素接觸，短期內(nèi)即顯示殺菌作用，并維持一段時(shí)間。氨基糖苷類，氟喹諾酮類、制霉菌素、兩性霉素B屬于此型。體內(nèi)外研究證明Cmax/MIC為10左右為最佳治療參數(shù)對革蘭陽性、陰性菌均具有PAE（0.75～7.5hr）。,濃度依賴性抗生素特點(diǎn),低濃度易誘導(dǎo)適應(yīng)性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥如氨基糖苷

23、類應(yīng)一日一次給藥如氟羅沙星半衰期9-13h，只需每日一次,,,依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類,時(shí)間依賴性,與時(shí)間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長,,對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度,抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān),時(shí)間依賴且PAE或T1/2較長,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、兩性霉素B、 甲硝唑,多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶、大環(huán)內(nèi)酯類磺胺/甲氧芐啶,鏈陽霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、阿奇霉素、唑類抗真

24、菌藥,主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC,主要參數(shù)T>MIC和t1/2,主要參數(shù) T>MIC,PAE，t1/2， AUC24/MIC,,,,,,,,,,,,,,,,濃度依賴性,這類抗生素的PD參數(shù)為T>MIC，其超越MIC或MBC的時(shí)程。本類抗生素到達(dá)臨界濃度后，抗菌作用不再隨濃度增高而增強(qiáng)。多無PAE，濃度降至MIC時(shí)間至少是給藥間隙的40~50%或60～70%，最好是85%以上，

25、可達(dá)臨床細(xì)菌學(xué)治愈。故應(yīng)一日多次給藥，一般3-4個(gè)半衰期給一次藥。頭孢曲松例外，半衰期較長8.5小時(shí)，故12-24小時(shí)給藥一次即可，而不降低療效。碳青霉烯類中的亞胺培南、美羅培南等對繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大的殺菌活性，又顯示較長的PAE，因此臨床可適當(dāng)延長給藥時(shí)間間隔，采取1-2次/日的給藥方案。,?-內(nèi)酰胺類PD特性與給藥方案,大環(huán)內(nèi)酯類的PD特性與給藥方案,基本屬時(shí)間依賴性，但差異較大，難用一類參數(shù)描述。紅霉素為抑菌劑，對

26、鏈球菌具有殺菌作用，在小鼠股部感染模型證明與?-內(nèi)酰胺類相似符合T>MIC, T>MIC%期望值為40-50%,應(yīng)多次給藥。克拉霉素、阿奇霉素比紅霉素有更強(qiáng)的殺菌作用，它們能積蓄于巨噬細(xì)胞，而阿奇霉素具有從細(xì)胞緩慢外排特點(diǎn)，藥物在白細(xì)胞的高濃度可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系統(tǒng)作用，其作用持久。PD模型為AUC24/MIC，期望值應(yīng)大于30，只需一次/日給藥。,氨基糖苷類的PD特性與給藥方案,氨基糖苷類為濃度-依賴性的抗生素

27、，它們的濃度越高殺菌作用越強(qiáng)。持續(xù)長久的藥效及PAE及PALEPK/PD評價(jià)參數(shù)為Cmax/MIC, 對常見細(xì)菌的期望值應(yīng)在8-10以上。PAE也具有濃度依賴性建議一日單次足量給藥：耳、腎細(xì)胞對該類藥物的攝取具有飽和性，增加藥物濃度不會(huì)再增加攝取量，一日多次或持續(xù)靜滴時(shí)，盡管Cmax相對低，但維持時(shí)間長，有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)攝取，易造成蓄積中毒。,氟喹諾酮類的PD特性與給藥方案,濃度依賴性抗生素，PAE較長。PK

28、/PD評價(jià)參數(shù)為AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC， AUC0-24/MIC 期望值必須>100-125, Cmax/MIC一般要求>8毒性作用呈濃度依賴性，日劑量單次應(yīng)用爭議較大。 FDA通過左氧、莫西、加替、環(huán)丙沙星申請。,注意抗生素后效應(yīng)（PAE）,是指細(xì)菌與抗生素短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。PAE的機(jī)理可能因藥物清除后，藥物在細(xì)菌靶位仍長時(shí)間結(jié)合，細(xì)菌受到非致死性損傷

29、、恢復(fù)再生長時(shí)間延遲所致。PAE的影響因素： 細(xì)菌的種類和接種量、抗菌藥物種類和濃度、細(xì)菌與藥物接觸時(shí)間、聯(lián)合用藥等。,聯(lián)合用藥指征,􀂉病原菌尚未查明的嚴(yán)重感染：包括免疫缺陷者嚴(yán)重感染􀂉單一藥物不能控制：需氧菌+厭氧菌，2種或2以上種菌􀂉單一藥物不能控制的重癥感染：心內(nèi)膜炎，敗血癥􀂉病原菌易產(chǎn)生耐藥性：結(jié)核病、深部真菌病。􀂉聯(lián)用：協(xié)同，

30、減劑量，降毒性。,臨床應(yīng)用原則小結(jié),􀂉在大原則指導(dǎo)下，制定自身抗菌藥物臨床應(yīng)用指南，落實(shí)實(shí)施。􀂉明確處方范圍和權(quán)限。􀂉根據(jù)PK、PD制定方案，盡早按藥敏試驗(yàn)選藥，減少耐藥菌產(chǎn)生。􀂉聯(lián)合用藥應(yīng)有明確指征，原則為增加療效但不增加ADR。􀂉密切觀察治療反應(yīng)，根據(jù)需要及時(shí)調(diào)整治療方案。􀂉嚴(yán)格控制預(yù)防用藥。􀂉采