治療藥物監(jiān)測(cè)和給藥個(gè)體化

1、2024/3/8,1,第一節(jié) 治療藥物監(jiān)測(cè),一、 概述治療藥物監(jiān)測(cè)therapeutic drug mornitoring，TDM又稱為臨床藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)（clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM）。,2024/3/8,2,TDM的定義,通過(guò)靈敏可靠的方法，檢測(cè)病人血液或其它體液中的藥物濃度，獲取有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)理論，指導(dǎo)臨床合理用藥方案的制定和調(diào)整，以及藥物中毒的診斷和治

2、療，以保證藥物治療的有效性和安全性。,2024/3/8,3,TDM的定義,TDM的使用，使臨床醫(yī)生第一次在給予患者藥物治療的時(shí)候，能通過(guò)監(jiān)測(cè)血藥濃度知道為什么患者在特定藥物劑量治療下反應(yīng)不佳，或者即便給予標(biāo)準(zhǔn)藥物治療劑量仍然出現(xiàn)藥物副作用。,2024/3/8,4,TDM的臨床意義,使給藥方案?jìng)€(gè)體化 診斷和處理藥物過(guò)量中毒 進(jìn)行臨床藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的研究，探討新藥的給藥方案 節(jié)省患者治療時(shí)間，提高治療成功率 降低治療費(fèi)用 避免

3、法律糾紛,2024/3/8,5,藥物體內(nèi)過(guò)程與血液中的藥物的關(guān)系,,2024/3/8,6,,一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍,2024/3/8,7,藥物治療中的誤區(qū),認(rèn)為藥物劑量與其血藥濃度之間成線性相關(guān)：即如果藥物劑量增加，其血藥濃度也會(huì)成線性比例的上升。所以如果臨床觀察結(jié)果顯示病人未出現(xiàn)相應(yīng)的藥物反應(yīng)，則應(yīng)增加藥物用量。,2024/3/8,8,傳統(tǒng)的治療方法是平均劑量給藥，其結(jié)果是僅一些患者得到有效治療，另一些則未能達(dá)到預(yù)期的療效

4、，而有一些則出現(xiàn)毒性反應(yīng)。顯然，不同的患者對(duì)劑量的需求是不同的。 這一不同源于下列多種因素: ①個(gè)體差異。 ②藥物劑型給藥途徑及生物利用度。 ③疾病狀況。 ④合并用藥引起的藥物相互作用等等。,2024/3/8,9,只有針對(duì)每個(gè)病人的具體情況制定出給藥方案(個(gè)體化給藥方案)，才可能使藥物治療安全有效。在沒(méi)有TDM技術(shù)以前，很難做到個(gè)體化給藥。因?yàn)榕R床醫(yī)生缺少判斷藥物在體內(nèi)狀況的客觀指標(biāo)，也就無(wú)從找出上述

5、因素中是哪些在起作用。,2024/3/8,10,抗心律失常藥普魯卡因胺，其治療濃度范圍較窄，當(dāng)過(guò)量時(shí)亦會(huì)引發(fā)心律失常，僅靠臨床觀察，有時(shí)無(wú)法區(qū)別是劑量不足未達(dá)到療效還是過(guò)量引起的毒性反應(yīng)，難以確定安全有效的劑量。按常規(guī)劑量給藥時(shí)，對(duì)有些人而言可能過(guò)低，導(dǎo)致治療失敗；而對(duì)另一些人而言，則可能引起毒性反應(yīng)。,舉例：,2024/3/8,11,,前者常被誤認(rèn)為是藥物無(wú)效(或選擇不當(dāng))，后者則被認(rèn)為是病人對(duì)藥物的耐受性太差，因此放棄使用，甚至最

6、終有可能認(rèn)為該例心律失常難以治療。而實(shí)際上，患者的心臟卻可能一直未能處于有效的藥物濃度控制之下。,2024/3/8,12,多年來(lái)，國(guó)內(nèi)外以充分肯定TDM對(duì)藥物治療的指導(dǎo)與評(píng)價(jià)作用: 例如，通過(guò)TDM和個(gè)體給藥方案，使癲癇發(fā)作的控制率從47％：提高到74％。 在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛?xí)r，中毒率達(dá)44％，經(jīng)TDM及給藥方案調(diào)整后；中毒率控制在5％以下。,2024/3/8,13,二 血藥濃度與藥理效應(yīng),對(duì)大多藥物而言，藥

7、理作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間，與藥物的受體部位的濃度呈正比。直接測(cè)定受體部位的濃度是一件很困難的事，目前尚無(wú)法做到,2024/3/8,14,,通常我們只能測(cè)定血液中的藥物濃度。血液中的藥物濃度與細(xì)胞外液及細(xì)胞內(nèi)液的藥物濃度形成一個(gè)可逆的平衡。此平衡遵守質(zhì)量作用定律。因此，血液中的藥物濃度間接反映了藥物在受體部位的濃度。藥理作用與血藥濃度相關(guān)性 強(qiáng)于與每日總劑量的相關(guān)性,2024/3/8,15,舉例：,如保泰松的抗炎有效劑量在兔與

8、人分別為300mg／kg及10mg／kg，相差達(dá)幾十倍，但有效血濃度都在10—20μg／ml之間。而劑量與血藥濃度之間的相關(guān)較差。,2024/3/8,16,有研究報(bào)道，42例癲癇病人服用苯妥英鈉，每日劑量均為300mg時(shí)測(cè)得血清苯妥英鈉濃度相差很大。在有效范圍內(nèi)(10～20μg／m1)的僅11例(26.2％)，低于10μg／m1的23例(54.8％)，高于20μg／ml的8 例(19％)，其中有三例超過(guò)30μg／ml。,2024/3/

9、8,17,,,,2024/3/8,18,三 TDM的臨床指征,在臨床上，并不是所有的藥物或在所有的情況下都需要進(jìn)行TDM。血藥濃度只是藥效的間接指標(biāo)。當(dāng)藥物本身具有客觀而簡(jiǎn)便的效應(yīng)指標(biāo)時(shí)，就不必進(jìn)行血濃監(jiān)測(cè)。一個(gè)良好的臨床指標(biāo)總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測(cè)。,2024/3/8,19,（一）TDM的臨床指征,⑴藥物的有效血濃度范圍狹窄。⑵同一劑量可能出現(xiàn)較大的血藥濃度范圍差異的藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥；⑶具有非線形藥代動(dòng)力學(xué)特征的藥物，如

10、苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等；,2024/3/8,20,⑷肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代謝消除（茶堿等）或腎排泄（氨基甙類抗生素等）的藥物時(shí)。以及胃腸道功能不良的患者口服某些藥物時(shí)；⑸長(zhǎng)期用藥的患者，依從性差，不按醫(yī)囑用藥；或者某些藥物長(zhǎng)期使用后產(chǎn)生耐藥性；或誘導(dǎo)（或抑制）肝藥酶的活性而引起的藥效降低（或升高），以及原因不明的藥效變化；,2024/3/8,21,,⑹懷疑患者藥物中毒，尤其有的藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨

11、床又不能辨別的。⑺合并用藥產(chǎn)生相互作用而影響療效的；,需進(jìn)行TDM的藥物,2024/3/8,23,（二） 決定是否進(jìn)行TDM的原則,并不是所有的情況下都要進(jìn)行TDM的。即使那些需要TDM的藥物也沒(méi)有必要進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)。TDM有其臨床指征的，具體的指征因藥而異。下列問(wèn)題是進(jìn)年來(lái)有關(guān)TDM臨床指征的一般性原則，在決定TDM前應(yīng)當(dāng)明確。,2024/3/8,24,,a. 病人是否使用了適用其病癥的最佳藥物？b. 藥效是否不易判斷？c.

12、 血藥濃度與藥效間的關(guān)系是否適用于病情？d. 藥物對(duì)于此類病癥的有效范圍是否很窄？,2024/3/8,25,,e. 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是否因病人內(nèi)在的變異或其它干擾因素而不可預(yù)測(cè)？f. 療程長(zhǎng)短是否能使病人在治療期間受益于TDM？g. 血藥濃度測(cè)定的結(jié)果是否會(huì)顯著改變臨床決策并提供更多的信息？如果上述問(wèn)題都得到了肯定的回答，則TDM將是合理和有意義的。,2024/3/8,26,四、常見(jiàn)于TDM的幾種方法,（一）TDM流程,,2024

13、/3/8,27,(二)取樣時(shí)間,單劑量給藥時(shí)，根據(jù)藥物的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，選擇藥物在平穩(wěn)狀態(tài)時(shí)取血。多劑量給藥時(shí)，在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后采血，以考察與目標(biāo)濃度(安全有效范圍)的符合程度。多在下一次給藥前采取血樣，所測(cè)濃度接近谷濃度，稱偏谷濃度。懷疑中毒或急救時(shí)，隨時(shí)采血。,2024/3/8,28,（三）測(cè)定對(duì)象,1.原形藥物濃度2.游離藥物濃度3.活性代謝物4.對(duì)映體的監(jiān)測(cè),2024/3/8,29,(四)血藥濃度的測(cè)定方法,光譜法色

14、譜法免疫法,2024/3/8,30,1.光譜法,紫外分光光度法熒光分光光度法,優(yōu)點(diǎn)：a：設(shè)備簡(jiǎn)單 b：費(fèi)用低廉,缺點(diǎn)：a：操作繁瑣b：靈敏度低c：專一性差,2024/3/8,31,2.色譜法,薄層層析氣相色譜高效液相色譜法（HPLC）,優(yōu)點(diǎn)：a：靈敏度、特異性、重復(fù)性均佳 b：可對(duì)多種藥物同時(shí)檢測(cè),缺點(diǎn)：a：技術(shù)要求高b：預(yù)處理繁瑣c：通量不夠,2024/3/8,32,,液質(zhì)聯(lián)用（LC-MS）——確定分子結(jié)構(gòu)

15、高效毛細(xì)管電泳法(HPCE)——手性藥物,2024/3/8,33,3.免疫法,放射免疫法(RIA)熒光偏振免疫法(FPIA)受體結(jié)合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）,2024/3/8,34,熒光偏振免疫法(FPIA)微粒子酶免分析法（MEIA）,優(yōu)點(diǎn)：1：無(wú)環(huán)境污染和輻射傷害2：自動(dòng)化程度高，樣品需求量少3：重現(xiàn)性好，檢測(cè)速度快,缺點(diǎn)：1：試劑盒價(jià)格昂貴,有效期短，檢測(cè)樣品少，極易造成不必要的浪費(fèi)，因此更適用于

16、批量檢測(cè)。2：不能同時(shí)對(duì)多種藥物檢測(cè),2024/3/8,35,血藥濃度測(cè)定儀器,儀器：美國(guó)雅培公司IMX全自動(dòng)快速免疫分析系統(tǒng)和TDX分析儀。,2024/3/8,36,熒光偏振免疫法(FPIA),原理：系統(tǒng)光源(鹵鎢燈) 發(fā)出不同波長(zhǎng)的光,具有隨機(jī)的空間方向。位于光源前面的干涉濾光片, 只允許藍(lán)光(481 - 489nm) 通過(guò), 這部分藍(lán)光經(jīng)過(guò)一個(gè)液晶偏振器,產(chǎn)生平面偏振藍(lán)光。平面偏振藍(lán)光激發(fā)熒光素,并使之躍遷到激發(fā)態(tài), 激發(fā)態(tài)熒光

17、素瞬間釋放能量,發(fā)射出單一平面的偏振熒光,2024/3/8,37,熒光偏振免疫法(FPIA),當(dāng)熒光素同大的抗體分子結(jié)合時(shí)，它不能自由地轉(zhuǎn)動(dòng)，且發(fā)出的綠光同藍(lán)色激發(fā)光在同一平面，偏振被保留下來(lái)。相反，若熒光素沒(méi)有同抗體結(jié)合，可以自由轉(zhuǎn)動(dòng)，發(fā)出的綠光總是與藍(lán)色激發(fā)光在不同的平面，偏振便消失了。因此，在溶液中分子的旋光偏振的程度與分子的體積大小成正比，與熒光素轉(zhuǎn)動(dòng)速度成反比。,2024/3/8,38,熒光偏振免疫法(FPIA),在競(jìng)爭(zhēng)性免疫

18、結(jié)合過(guò)程中，參與反應(yīng)的成份有抗體、病人的抗原以及熒光素標(biāo)記的抗原。熒光素標(biāo)記的抗原和病人的待測(cè)抗原(待測(cè)藥物或激素) 與抗體的結(jié)合位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合。因此，當(dāng)病人的抗原濃度高時(shí)，熒光素標(biāo)記的抗原與抗體結(jié)合就少，熒光偏光度就少；反之熒光偏光度就大。測(cè)定每個(gè)樣本的偏振值, 利用標(biāo)準(zhǔn)曲線，可以計(jì)算出待測(cè)樣本中藥物或激素的濃度。,2024/3/8,39,微粒子酶免分析法（MEIA）,原理：MU（4-Methylumbelliferyl）

19、4甲基-7-羥基重豆素P：Phosphate 磷酸鹽,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,抗體,標(biāo)本中的抗原,熒光標(biāo)記抗體,MU P,,熒光測(cè)定,,MU發(fā)出熒光,,,,,,2024/3/8,40,五 TDM結(jié)果的解釋,對(duì)TDM結(jié)果的解釋關(guān)系到臨床決策，意義重大，必須結(jié)合病人的臨床情況仔細(xì)分析，才能對(duì)藥效及安全性作出判斷。,2024/3/8,41,（一）TDM結(jié)果解釋的內(nèi)容,了解患者情況，建立藥歷根據(jù)信息

20、，設(shè)計(jì)個(gè)體化方案治療方案調(diào)整,2024/3/8,42,(二) 有效血藥濃度范圍,多數(shù)藥物的血藥濃度與藥理效應(yīng)具有良好的相關(guān)性。這種相關(guān)性甚至持續(xù)到血藥濃度與毒副反應(yīng)程度相關(guān)上。有效血藥濃度范圍(therapeutic range)通常是指最低有效濃度(minimum effect concentration，MEC)與最低中毒濃度(minimum toxic concentration，MTC)之間的血藥濃度范圍。,2024/3/8

21、,43,根據(jù)血藥濃度與藥效的關(guān)系，可將血藥濃度劃分為三個(gè)范圍：無(wú)效范圍、治療范圍與中毒范圍,血漿藥物濃度與藥效的關(guān)系,,,,,治療范圍,中毒范圍,無(wú)效范圍,最大耐受濃度,最小有效濃度,,,2024/3/8,44,,有效血藥濃度范圍是一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論，建立在大量臨床觀察的基礎(chǔ)之上，是對(duì)大部分人而言的有效且能很好耐受的范圍，并不適用于每個(gè)人和每一個(gè)具體情況。,2024/3/8,45,比如，一般人的茶堿有效濃度范圍是10～20μg／ml，而有的

22、老年患者的有效濃度僅為4μg／ml，當(dāng)其血濃度達(dá)到10.7μg／ml（一般人的MEC)時(shí)，卻出現(xiàn)了茶堿中毒反應(yīng)。這些現(xiàn)象表明，血藥濃度與藥理效應(yīng)之間的相關(guān)可能因某些因素如衰老、疾病、合并用藥等而產(chǎn)生變異，致使有效濃度范圍在某個(gè)病人體內(nèi)顯著地不同于一般人。,2024/3/8,46,,為了避免死搬硬套有效濃度所造成的治療失誤，近年來(lái)有人提出目標(biāo)濃度的概念。與有效濃度范圍不同，目標(biāo)濃度無(wú)絕對(duì)的上下限也不是大量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，而是根據(jù)具體病

23、情和藥物治療的目標(biāo)效應(yīng)為具體病人設(shè)定的血藥濃度目標(biāo)值。,2024/3/8,47,（三）掌握必要的資料,首先應(yīng)當(dāng)重視病人資料的收集。下述資料均與血藥濃度的解釋有關(guān)。 1.年齡 2.體重、身高 3.合并用藥 4.劑量、服藥時(shí)間、 采血時(shí)間,2024/3/8,48,,5.病史、用藥史、診斷、肝腎功能、血 漿蛋白含量等 6.病人的依從性 7.其他疾病的影響,2024/3/8,49,第二節(jié) 給藥

24、個(gè)體化,臨床給藥方案，在根據(jù)病情和適應(yīng)證選定最佳藥物之后，通常指確定藥物的劑型、給藥途徑、劑量、給藥間隔及給藥時(shí)間、療程等。,2024/3/8,50,,設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案，首先必須明確兩點(diǎn)： (1)目標(biāo)血藥濃度范圍 (2)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的確定,2024/3/8,51,一、給藥方案的設(shè)計(jì),（一）負(fù)荷劑量（DL）和維持劑量（ DM ）（二）給藥方案1.半衰期短的藥物2.半衰期中等的藥物3.半衰期長(zhǎng)的藥物,2024/3/8

25、,52,二、利用血藥濃度調(diào)整給藥方案,(一)穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法 多次用藥當(dāng)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平時(shí)，采血測(cè)定血藥濃度，若此濃度與目標(biāo)濃度相差較大，可根據(jù)下式對(duì)原有的給藥方案進(jìn)行調(diào)整。 D’= D ×(C’/C) D原劑量 C’目標(biāo)濃度 D’校正劑量 C測(cè)得濃度,2024/3/8,53,,(1)使用該公式的條件是，血藥濃度與劑量成線性關(guān)系。 (2)采血必須在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行，通常多在下一次給

26、藥前，所測(cè)即為偏谷濃度。,2024/3/8,54,例：某哮喘病人口服茶堿，每8小時(shí)一次，每次100mg，兩天后在服藥前采血（谷濃度），測(cè)得血藥濃度4.0?g/ml，求該病人的調(diào)整劑量？解：茶堿的t1/2為7.7小時(shí)，兩天后已達(dá)穩(wěn)態(tài)。茶堿的有效濃度最低值一般為7?g/ml，因此設(shè)C’=8?g/ml，原劑量D＝100×3，測(cè)得血藥濃度C＝4.0?g/ml。代入上式得：,2024/3/8,55,8D’=100×3 &#

27、215;—— = 600 mg 4.0,若按每日3次給藥，則每次劑量為200mg。即每次劑量由原100mg，調(diào)整為每次劑量200mg。,2024/3/8,56,(二)重復(fù)一點(diǎn)法,對(duì)于一些藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)偏離正常值或群體參數(shù)較大的病人，往往需要根據(jù)其個(gè)體參數(shù)值來(lái)設(shè)計(jì)給藥方案。Ritschel在70年代末提出了簡(jiǎn)便的方法，重復(fù)一點(diǎn)法。利用此方法只需采血兩次，即可求算出與給藥方案相關(guān)的兩個(gè)重要參

28、數(shù)，消除速率常數(shù)(K)和表觀分布容積(V)。,2024/3/8,57,,具體方法：給與病人兩次試驗(yàn)劑量，每次給藥后采血一次，采血時(shí)間須在消除相的同一時(shí)間。準(zhǔn)確測(cè)定兩次血樣的濃度，按下述公式求算K和V。K=[ln(C1/(C2-C1))]/TV=De-KT/C1 其中Cl和C2分別為第一次和第二次所測(cè)血藥濃度值，D為試驗(yàn)劑量，T為給藥間隔時(shí)間。,2024/3/8,58,三、腎衰時(shí)的用藥方案,對(duì)于某些以腎排泄為主的藥物，如地高辛，當(dāng)

29、腎功能嚴(yán)重受損時(shí)，其消除速率常數(shù)K及消除半衰期t1/2顯著增大，應(yīng)根據(jù)腎功能修正參數(shù)和調(diào)整劑量，避免毒性反應(yīng)。,2024/3/8,59,,腎衰時(shí)的消除速率常數(shù)可按下式修正： K’=K[(Cl’Cr/ ClCr-1) × Fu] 其中，K’和K分別為腎衰和正常情況下的藥物消除速率常數(shù)，Cl’Cr 和ClCr分別為腎衰和正常情況下的肌酐清除率，F(xiàn)u為藥物由尿中排泄的分?jǐn)?shù)。,2024/3/8,60,,肌酐清除率