肺癌化療的規(guī)范化治療

1、肺癌化療的規(guī)范性治療,,肺 癌,發(fā)病率在大多數(shù)國(guó)家明顯 ?，發(fā)達(dá)國(guó)家男性惡性腫瘤首位，女性為第2、3位。我國(guó)近30年發(fā)病率亦明顯 ?，尤其在大城市和工礦區(qū)，在城市占男性惡性腫瘤死亡38.08%、女性16.16%，均居首位。從我國(guó)分布來看，上海、北京、東北和沿海幾個(gè)大城市死亡率最高，云南有二個(gè)高發(fā)區(qū)宣威和個(gè)舊。,中國(guó)肺癌流行病學(xué)回顧,26.9%,38.4%,30.5%,2000-2005年肺癌患者數(shù),Yang et al,

2、2005,患者數(shù),中國(guó)肺癌流行病學(xué)回顧,2000-2005年肺癌發(fā)病率,14.0%,19.9%,Per 100,000,Yang et al, 2005,*ASR: Age-standardized incidence rate (per 100,000) using world standard population,中國(guó)肺癌流行病學(xué)回顧,2000-2005年癌癥發(fā)病率排名,Yang et al, 2005,*ASR: Age-s

3、tandardized incidence rate (per 100,000) using world standard population,中國(guó)肺癌流行病學(xué)回顧,Cumulative Risk: (up to 74 years of age) were calculated to give the net risk (as a percentage) which an individual would have of develo

4、ping the cancer in question before the age of 75 in the absence of other causes of death,肺癌成為累積危險(xiǎn)性最高的癌癥,Yang et al, 2005,,,,,,,,,,Females,Males,,,,,,,80,60,40,20,0,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990 1997,,,,,,,,,,,,,,,,,

5、,,,,,,,,,,,,80,60,40,20,0,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990 1997,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Uterus,Breast,Pancreas,Ovary,Stomach,Lung and bronchus,Colon and rectum,Pancreas,Liver,Prostate,Stomach,Lung and bronchus,Colon and

6、 rectum,Leukemia,Rate per 100,000,Rate per 100,000,Year,Year,,CANCER MORTALITY RATES: USA 2002,,,Age-Adjusted Cancer Death Rates,* for Females by Site, US, 1930-1997,Age-Adjusted Cancer Death Rates,* for Males by Site,

7、US, 1930-1997,肺 癌,NSCLC ? 80%，腺/鱗癌比例 ?，III/IV期 ? 65%占惡性腫瘤死亡人數(shù)1/3死亡人數(shù)較乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌的總和還多80%-90%的肺癌病人最終死于肺癌,小 細(xì) 胞 肺 癌,小細(xì)胞肺癌(SCLC),SCLC約占肺癌20-25%通常與吸煙有關(guān)。生物學(xué)特性惡性程度高，確診時(shí)大多為III/IV期，勝床上分局限期和廣泛期，僅少數(shù)周圍型早期患者可手術(shù)治療。局限期首選化、放

8、療綜合治療，效果好者選擇性的輔以手術(shù)。廣泛期首選化療，效果好者選擇性放療。,小細(xì)胞肺癌 ( SCLC ),最大的特點(diǎn)是早期運(yùn)處廣泛轉(zhuǎn)移，確診時(shí)70-90%病人已有臨床或亞臨床淋巴M或血行M。不治療MST僅為6-8W，在診斷時(shí)尚未轉(zhuǎn)移的小部分病人不治療MST為12-15W。對(duì)化、放療敏感，近期療效好但治愈率低，90%以上小細(xì)胞肺癌患者治療后復(fù)發(fā)急需新藥物及治療方法。,小細(xì)胞肺癌的治療結(jié)果,局限期 RR

9、 65%~90% ( CR45%~75% ) MST 10~16M 5年生存率 18%廣泛期 RR 70%~85% ( CR20%~30% ) MST 6~12M 5年生存率 1%~2%,小細(xì)胞肺癌的治療：局限期,聯(lián)合化療 ( 適當(dāng)增大劑量 ) EP

10、依托泊苷+順鉑 CDE 環(huán)磷酰氨+阿霉素+依托泊苷 4~6個(gè)周朝,增加療程無明顯臨床意義放射治療 減少局部復(fù)發(fā)率有可能提高5%的生存率 可能增高治療相關(guān)的死亡率 早期治療及合并化療更有效,小細(xì)胞肺癌的治療：廣泛期,聯(lián)合化療 ( 4~6 ) 周期 EP/EC：依托泊苷+順鉑或卡鉑 CAO： 環(huán)磷酰氨+阿霉素+長(zhǎng)春新鹼放療 減

11、少局部復(fù)發(fā)率 未提高生存率,小細(xì)胞肺癌有效的藥物,單藥有效率在30%以上 CTX IFO HN2 ADM MTX VCR VP-16 CBP DDP HMM TAXENS TPT CPT-11單藥有效率在30%以下或有待證實(shí) BCNU CCNU We-CCNU PCB VDS ACNU

12、,國(guó)內(nèi)SCLC綜合治療的結(jié)果,年代 化療方案 例數(shù) 生存率1975~1981 COPP 157 7%(5年)1983~1988 COME 428 19%(5年)1989~1992 CE-CAP 198 25%(3年),,,,SCLC有效的化療方案,COME CTX 800

13、mg-1200mg iv d1、8 VCR 1-2mg iv d1、8 MTX 10-20mg iv or im d3、5、10、12 VP-16 100mg iv d3~7 3周為1周期，2~3周期為一療程 CAO CTX 1000mg/m2 iv d1 ADM 45mg/m2 iv d1 VCR 2mg iv

14、 d1 3周為1周期，2~3周期為一療程,SCLC有效的化療方案,EP VP-16 100mg/m2 iv d1~3 DDP 25mg/m2 iv d1~3 3周為1周期，2~3周期為一療程CE CBP 300mg/m2 iv d1 VP-16 100mg/m2 iv d3~7

15、 4周為1周期，2~3周期為一療程CODE DDP 25mg/m2/w iv w1~9 VCR 1mg/w iv W1、2、4、6、8 ADM 40mg/m2/w iv d1 W1、3、5、7、9 VP-16 80mg/m2/w iv W1、3、5、7、9 80mg/m2/w po d2、3 W1、3、5、7、9

16、 9周為一療程,SCLC的治療現(xiàn)狀,DDP+VP-16或CTX+ADM+VCR的緩解率可高達(dá)90%80%~90%病人在完成治療的數(shù)月后復(fù)發(fā)急需二線治療由于耐藥性產(chǎn)生，一般二線治療的效果很差,SCLC治療的新選擇,1996年Topotecan (TPT)的療效首次在一線治療失敗的晚期卵巢癌病人中得到驗(yàn)證1998年11月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)TPT用于治療一線化療失敗的SCLC，為SCLC的治療開辟了新的途徑,TPT

17、單藥與CAO聯(lián)合化療比較,大量臨床資料顯示 TPT單藥與CTX+ADM+VCR三藥聯(lián) 合 化療在二線治療復(fù)發(fā)性SCLC具有同樣 的療效和安全性,TPT與CAO化療方案,TPT TPT 1.5mg/m2 30分鐘靜脈滴注 連續(xù)5天 21天一個(gè)周期CAO CTX 1000mg/m2 IV D

18、I ADM 45mg/m2 IV D1 VCR 2mg IV D1 21天一周期,TPT與CAO比較,TPT CAO病例數(shù) 107 104 完全緩解 0 1.0%部分緩解

19、 24.3% 17.3%疾病穩(wěn)定 19.6% 11.5% 疾病惡化 45.8% 52.9%CR+PR 24.3% 18.3% P=0.257,,,TPT與CAO比較,TPT CAO N

20、=107 N=104 中位時(shí)間緩解朝(W) 14.1 14.6進(jìn)展時(shí)間(W) 13.3 12.1 生存時(shí)間(W) 24.7 22.0

21、 P=NS,,,TPT治療復(fù)發(fā)SCLC,研究者 病例 CR PR CR+PR MSTArdizzoni 45 6 11 17(37.8%) 6.9MPerez-soler 32 3 3 6(11%) 20.0WEckhardt 36 3 4

22、 7(19%) 26.6WSCHILLER 107 0 26 26(24.3%)24.7Wvon Pawel 57 1 7 8(14%) 25.7W,,,TPT單藥治療SCLC的療效,治療 劑量 病例 CR PR CR+PR (mg/m2) (n) (例)

23、(例) (%)二線 1.5 74 3 5 10.8二線 1.5 92 7 13 21.7二線 1.5 98 1 8 9.2二線

24、 1.5 28 0 3 10.7二線 1.5 107 0 26 24.3二線 1.2* 45 1 6 15.6一線 2.0 48 0

25、 19 39.6一線 1.2* 44 2 20 50.0*中華腫瘤雜志,2001,Vol23,No.2:155-158,,,,TPT的III/IV度血液學(xué)毒性,血液學(xué)毒性 病例數(shù)(141) 百分率 周期數(shù)(286) 百分率白細(xì)胞減少 127

26、 227 III度 49 34.7 62 21.6 IV度 6 4.2 8 2.7 N減少 115

27、199 III度 50 35.4 70 20.4 IV度 11 7.8 11 3.8血小板減少 63 85 II

28、I度 13 9.2 15 5.2 IV度 5 3.8 6 2.0 Hb減少 76 113 II

29、I度 8 5.6 12 4.1 IV度 8 5.6 8 2.7*中華腫瘤雜志2001,Vol23,No.2:155-158,,,,TPT在10%以上患者出現(xiàn)的非血液學(xué)毒性,毒性反應(yīng)

30、例數(shù)(141) WHO毒性分級(jí) I+II III+IV I~IV 例數(shù) % 例數(shù) % 例數(shù) %惡心嘔吐 80 56

31、.5 9 6.3 89 63.1厭食 75 53.1 8 5.6 83 58.8疲勞 54 38.2 11 7.7 65 46.0乏力

32、 45 31.8 10 7.0 55 39.0脫發(fā) 28 19.7 1 0.7 29 20.5腹瀉 16 11.2 4 2.8 20 14.1疼痛

33、 15 10.6 2 1.4 17 12.0*中華腫瘤雜志2001,Vol23,No.2,155~158,,,,,,TPT對(duì) SCLC的中樞神經(jīng)系統(tǒng)M,在5個(gè)TPT的II期臨床試驗(yàn)中有2個(gè)試驗(yàn)的患者有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移 Depierre試驗(yàn) 5/9獲得緩解 EORTC試驗(yàn) 4/11獲得緩解,TPT+其它聯(lián)合,TPT+

34、DDP+PaclitaxelTPT+CTX 有效率29%TPT+CBP+PaclitaxelTPT+VP16 先用VP16有協(xié)同作用TPT+IFO 有效率45~70%,PCT方案一線治療ED-SCLC,PCT GC PET (PTX+Carbo+TPT)(GEM+DDP)(DDP+VP16+TAXOL)Number 80

35、 88 88IV tox (%) 33 27 39Tox Dea (%) 7 6 8MTTP (mo) 7 5 6MS (mo) 12 9

36、 111-y sur (%) 50 28 43*Proc ASCO.2002;21(ptl):297a.Abstract 1184,,,,非 小 細(xì) 胞 肺 癌,UICC肺癌TNM分期(1997),T：原發(fā)腫瘤 T0：無原發(fā)腫瘤證據(jù) TX：僅痰癌細(xì)胞 T1：≦3cm，未累及主支氣管 T2：任何一條，>3cm、累及主

37、支氣管但距隆突>2cm、累及臟層胸膜、擴(kuò) 展到肺門的肺不張或阻塞性肺炎 T3：侵犯胸壁、膈肌、縱隔胸膜、心包、距隆突<2cm末累及隆突、全肺不 張或阻塞性肺炎 T4：侵犯縱隔、心臟、大血管、氣管、食管、椎體、隆突、惡性胸水或惡 性心包積液、同葉內(nèi)出現(xiàn)單個(gè)或多個(gè)衛(wèi)星結(jié)節(jié)N：淋巴結(jié)

38、 NX：不能確定 N0：無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N1：同側(cè)氣管旁和/或同側(cè)肺門 N2：同側(cè)縱隔和/或隆突下 N3：對(duì)側(cè)縱隔、肺門或同側(cè)、對(duì)側(cè)鎖上M：運(yùn)處轉(zhuǎn)移 MX：不能確定 M0：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 M1：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(包括同側(cè)非原發(fā)腫瘤所在肺葉內(nèi)出現(xiàn)腫瘤結(jié)節(jié)),UICC/AJCC肺癌分期（1997年）,非小細(xì)胞肺癌的

39、生存率率,分期 發(fā)生率（%）5年生存率（%）,ⅠⅡⅢAⅢBⅣ,1020151540,＞6030-5015-303-6＜1,,,,*：鱗癌不需要。I：僅依據(jù)臨床 。E：仍在試驗(yàn),具體分期前最低限度的檢查項(xiàng)目,縱隔淋巴結(jié)的評(píng)價(jià)（CT 、 PET 、縱隔鏡）,,,敏感度（%）,,特異度（%）,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(%),陰性預(yù)測(cè)值(%),CTPET縱隔鏡,,40%-65% 84% 88%,45%-90%

40、93% 100%,43%,92% 89%,43個(gè)研究meta分析：當(dāng)LN>1cm，CT的敏感性79%，特異性89%，假陽(yáng)性率40%,Detterbeck FC, et al. 2001,,,,手術(shù)切除原則,1.肺葉切除術(shù)或全肺切除術(shù)（如生理上可行）2.局限性切除（如生理上限制）3.N1和N2淋巴結(jié)切除并標(biāo)明分組（至少取4個(gè)N2站的淋巴結(jié)樣本，或行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃）4.如經(jīng)胸外醫(yī)生確定為不可手術(shù)，臨床Ⅰ期和Ⅱ期的患者

41、應(yīng)接受根治性放療5.如解剖學(xué)上合適且能夠達(dá)到切緣陰性，保留肺組織的解剖性切除術(shù)（袖狀切除術(shù)）優(yōu)于全肺切除術(shù)。6.所有切緣行快速冰凍切片,肺癌手術(shù)方式,完全性切除將肺原發(fā)癌及其轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)完全切除干凈，無肉眼或顯微鏡下癌殘留的手術(shù)不完全性切除大部分病灶已被切除，但有肉眼或顯微鏡下癌殘留的手術(shù)，有的學(xué)者還認(rèn)為，最高縱隔淋巴結(jié)一旦證實(shí)為癌轉(zhuǎn)移，不管該淋巴結(jié)是否切除，仍為不完全性切除剖胸探查有關(guān)代碼：R0：無腫瘤殘留R1：鏡下殘

42、留R2：肉眼殘留,非小細(xì)胞肺癌輔助化療的療效,52個(gè)隨機(jī)研究的Meta分析：n=9387手術(shù)VS手術(shù)+化療含鉑方案死亡危險(xiǎn)減少13%生存率2年增加3%5年增加5%結(jié)論：有輕微好處傾向，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不顯著,NVB+DDP輔助化療(ANITA臨床研究),手術(shù) 手術(shù)+NP方案 兩組差距 n 433 407MST(m) 43.8

43、 65.8 HR=0.79,P=0.013MSRF(m) 36.3 20.7 HR=0.76,P=0.0021ySR(%) 80.4 83.5 +3.12ySR(%) 62.8

44、 67.9 +5.1 5ySR(%) 42.6 51.2 +8.6 P=0.013 I期 63 62 II期 39 52 IIIa期

45、 26 42 7ySR(%) 36.8 45.3 +8.4,,,,ASCO 2005,輔助化療受益的人群,臨床研究 輔助化療方案 受益人群LALT(2003) 鉑和長(zhǎng)春堿類 III期 / N2受益最大CALGB(2004)

46、 PTX+CBP IbJBR%10(2004) NVB+DDP IIa / IIbN1, 非IbANITA(2005) NVB+DDP II / IIIa, 非Ib,,,,非小細(xì)胞肺癌完全切除術(shù)后放射治療,9個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究 ，

47、 n=2128比較：術(shù)后放療對(duì)單純手術(shù)結(jié)果：術(shù)后放療相對(duì)死亡危險(xiǎn)增加21%2年生存率下降7%（55% 48%）死亡危險(xiǎn)最大在N0，N1的Ⅰ、Ⅱ期病人N2的Ⅲ期病人結(jié)論不清楚,THE LANCET 1998；352：257-263,需要術(shù)后放療的高危人群,具有以下高危高危因素者不正確的縱隔淋巴結(jié)清掃淋巴結(jié)包膜外侵犯多個(gè)縱隔淋巴結(jié)陽(yáng)性腫瘤靠近切緣不完全性切除的病例,不完全性切除術(shù)后的局部晚期NSCLC 治

48、療,不完全性切除術(shù)后的局部晚期NSCLC，推薦術(shù)后放療和含鉑方案的化療,Ⅰ期 （ⅠA ：T1N0M0； ⅠB：T2N0M0） Ⅱ期（ⅡA：T1N1M0； ⅡB：T2N1M0 ）,主要治療方法是手術(shù)切除不完全性切除的Ⅰ、 Ⅱ期肺癌，術(shù)后放療和化療有助于提高生存率 不能耐受手術(shù)者：放射治療尚無輔助治療能改善完全切除者生存的證據(jù)術(shù)前化療可能有益 在沒有新的證據(jù)之前，完全性切除的Ⅰ、 Ⅱ期NSCLC術(shù)后不推薦使用

49、任何輔助治療；術(shù)前化療或術(shù)后化療或放療只有在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行,Ⅱ期(ⅡB: T3N0M0 ，侵犯胸壁或靠近隆突）,Ⅱ期(ⅡB: T3N0M0 ，侵犯胸壁或靠近隆突）,主要治療方法是手術(shù)切除侵犯壁層胸膜或胸壁時(shí)：整塊胸壁切除 不完全性切除的Ⅱ期T3肺癌，再次手術(shù)或術(shù)后放療和化療 完全切除術(shù)后不推薦行輔助治療不可切除者：同步放化療，2-3周期化療和半量放療→手術(shù)切除性評(píng)價(jià)可切除：手術(shù)切除不可切除：根治性放化療。 不能耐受手術(shù)者：

50、同步放化療？,Ⅲ期（ⅢA：T1-3N2M0）,可切除的ⅢA期N2 新輔助化療+手術(shù)切除：肺葉切除加系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)完全切除術(shù)后輔助化療和放療益處不明確不完全性切除:術(shù)后放療和含鉑方案的化療不能接受手術(shù)或不可切除的ⅢA期N2 含鉑方案化療+放射治療 PS≥2者：?jiǎn)为?dú)的姑息性放療或化療 同步化放療模式優(yōu)于序貫化放療誘導(dǎo)化療2-3周期→重新評(píng)價(jià)→可切除→手術(shù)治療,Ⅲ期NSCLC聯(lián)合化放療的研究,,Buenos Aires

51、BrusselsFLCSG 2EssenSLCSGCEBI 138WSLCRG/FIPerugiaCALGB 8433EORTC 08842SWOG 8300aSWOG 8300b,,,聯(lián)合放化療優(yōu)于單純放療（p=0.005）,Ⅲ期（ⅢB：T4N0-1M0）,可切除手術(shù)切除新輔助化療+手術(shù)切除完全性切除：可不輔助化療不完全切除：術(shù)后放療和含鉑方案的化療不可切除含鉑方案化療+放射治療胸腔積液之T4：按

52、Ⅳ期NSCLC治療,Ⅳ期NSCLC的治療,單一轉(zhuǎn)移灶的Ⅳ期肺癌的治療 單個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶且肺部病變可切除腦部病變手術(shù)切除或立體定向放射治療胸部原發(fā)病變則按分期治療原則進(jìn)行多轉(zhuǎn)移灶的Ⅳ期肺癌的治療 PS 0-2：含鉑類的雙藥聯(lián)合化療 第三代化療方案 PS > 2：最佳支持治療,STANDARD THERAPY OF NSCLC,STAGESTANDARDINVESTIGATIONALISurgeryNeo/Adj

53、. chemotherapychemopreventionIISurgery + radiationNeo/Adj. chemotherapychemopreventionIII ASurgery + radiationNeo/Adj. chemotherapychemoradiotherapyinduction therapyIII BChemoradiotherapyInd

54、uction therapyIVChemotherapy +/-New Drugs radiation,,Reasons for inoperability in patients with lung cancer,Distant metastasisInvolvement of trachea or contralateral main bronchus with carci

55、nomaMediastinal lymph node metastasisSuperior vena cava obstructionMalignant cell in pleural effusionRecurrent laryngeal nerve paralysis from carcinomaHistologic diagnosis of small cell carcinoma,CHEMOTHERAPY OF NSC

56、LC,OptionsPalliative chemotherapyAdjuvant chemotherapyNeo-adjuvant chemotherapyExperimental treatment in Stage I to III AIn combination with surgery and/or radiotherapyCurative intentionStandard treatment in Stage

57、 III B and IV - palliativeImprovement of tumor-related symptomsImprovement of quality of lifeProlongation of Survival,對(duì)NSCLC有效的化療藥物,90年代以前 90年代以后Cisplatin/Carboplatin VinorelbineEtoposide/Te

58、niposide Paclitaxel/DocetaxelVinblastine/Vindesine GemcitabineMitomycin-C Irinotecan/TopotecanIfosfamide Edetvexate(ETX)Doxorubicin,單藥對(duì)NSCLC的療效(90年代),藥物 有效率(RR)%

59、藥物 有效率(RR)% DDP 15-20 ADM 13 CBP 9-20 5-FU 13 IFO 20 HMM 11 VP16

60、 5-15 MTX 10 MMC 20 CTX 12 VDS 16-25 HN2 8 VLB 16-20

61、 CCNU 10,,,,新藥單藥對(duì)NSCLC的療效,藥物與劑量 病例數(shù) RR(%) MST 1年生存率PTX250mg/m2/ 24 21 24.1w 41.7%PTX200mg/m2 25 24 40w 40%DTX100mg/m2 105

62、 23-38 6.3-11m 21-45%GEM1000mg/m2 268 20-22 7m NAGEM1250mg/m2 76 20 9.2m 35%CPT-11100mg/m2 72 31.9 42w NATPT0.5-1.5mg/m2 37 14

63、 NA NANVB30mg/m2 391 12-33 30-33w 25-30%,,,,Supportive CareversusSupportive Care+Chemotherapy,No. MST(wks) 1Yr. SurvivalStudy Chemo Pts. Chemo SC C

64、hemo SCRapp et al CAP 137 24.7 17 21% 14% VP 32.6 26% 14%Woods et al VP 188 27 17

65、 24% 17%Quoix et al VP 46 28 10 24% 11%Ganz et al VP 48 20.4 13.6 19% 12%Kassa et al VP 87 22 16.

66、5 21% 13%Cartel et al MCP 102 36.6 17.2 38% 12%Cellerino et al CEP 115 34.3 21.1 30% 20% MECCullerino et al MIP 359

67、 29.7 18.6 28% 18%Heising et al VpCarbo 48 29 11 28% 18%,,,,,新藥與BSC比較,方案 MST(m) 1ySR(%) P DTX 7

68、 29 BSC 4.6 19 0.047 DTX+BSC 6.8 41 BSC 4.8 39 0.048 GEM+BSC