dic的診斷與治療

1、DIC的診療新進展,一、DIC的定義,彌散性血管內(nèi)凝血（Disseminated Intravascular Coagulation，DIC）是一種發(fā)生在許多疾病基礎上，由致病因素激活凝血系統(tǒng)，導致全身微血栓形成，凝血因子被大量消耗并繼發(fā)纖溶亢進，引起全身出血的綜合征。,二、DIC的主要病因,,嚴重感染：細菌/病毒/立克次體/原蟲/螺旋體/真菌等,惡性腫瘤：白血病/淋巴瘤/惡組/癌播散等,病理產(chǎn)科：羊水栓塞/感染性流產(chǎn)/死胎滯留/重癥

2、妊 娠中毒癥/子宮破裂/胎盤早剝等,手術(shù)創(chuàng)傷：大手術(shù)/體外循環(huán)/骨折/燒傷/蛇咬傷等,醫(yī)源性疾?。核幬?腫瘤放化療/溶血性輸血反應等,全身系統(tǒng)疾病：惡性高血壓/肺心病/ARDS/壞死性胰腺炎/重癥肝炎/急進性腎炎/酮癥酸中毒/SLE/溶貧/GVHD等,,三、發(fā)病機制,,血液高凝狀態(tài),,廣泛血管內(nèi)凝血,,消耗凝血因子（I II VIII X XII ）,,凝血機制障礙,,出血傾向,PLT粘附聚集,,,PLT減少消耗,,,繼發(fā)性

3、纖亢進,,Fib降解,,FDP↑,低纖維蛋白質(zhì)血癥,血液低凝狀態(tài),,,,,抗凝作用,,,促凝物質(zhì)入血或其它因素,人類卵黃囊旋回培養(yǎng)中造血島,四、臨床表現(xiàn),癥狀與體征具有高度可變性,基本癥狀,▲ 出血（多部位性 ）,▲ 低血壓或休克（不明性）,▲ 栓塞（廣泛性）,▲ 溶血（微血管性）,人骨髓CD34+ c-Kit low 細胞（LTC-IC）,四、臨床表現(xiàn),DIC特殊體征,,,出血點,紫癜,血泡,周圍性紫癜,爆發(fā)性壞疽,外科傷口出血

4、,外傷傷口出血,靜脈穿刺部位出血,動脈滲血,皮下血腫,,DIC微血栓所致的終末器官功能紊亂,,,皮膚 70肺 50腎 50垂體后葉 50肝臟 35腎上腺 30心臟 20,器官系統(tǒng)

5、 發(fā)病率（%）,,,,五、實驗室檢查,1、消耗性凝血障礙（PLT及凝血因子↓）,1）PLT ↓,2）PT延長,3）Fib ↓,4）ATIII含量及活性↓,5）血漿因子VIII:C活性↓,,五、實驗室檢查,2、繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進,1）纖溶酶原含量及活性↓,2）纖維蛋白（原）降解產(chǎn)生FDP明顯↑,3）3P實驗+,4）乙醇膠實驗+,5）D-二聚體↑,,關(guān)于正確分析實驗結(jié)果的幾點意見,★ 急性DIC時，有85-100%病人FDP升高，

6、但 僅代表有血漿素存在，不能據(jù)此診斷DIC,★ 3P實驗可有假陽性及假陰性，為非特異性診斷實驗（+有幫助，-不能排除）,★ 乙醇實驗陽性率較低，但特異性較3P實驗強,★ 抗凝血酶III實驗已成為診斷和監(jiān)測急慢性DIC患者療效的關(guān)鍵實驗,Pre-DIC(DIC前狀態(tài)),DIC前的高凝狀態(tài),即指存在DIC的誘發(fā)因素和凝血-纖溶異常,但尚未達到DIC的確診標準,其臨床表現(xiàn)往往不突出,有賴于實驗室檢查協(xié)助診斷,,六、近年DIC及Pre-

7、DIC的實驗室檢查進展,1、反映血管內(nèi)皮細胞損傷的的分子標志物,2、反映血小板激活分子標志物,血管性血友病因子、前列環(huán)素、組織型纖溶酶原活化素、纖溶酶原活化素抑制物-1、血栓調(diào)節(jié)蛋白、組織因子、內(nèi)皮素等,β-PLT球蛋白/PLT因子-4/PLT顆粒膜糖蛋白/凝血酶敏感蛋白等,3、反映凝血纖溶微激活分子標志物,凝血酶原活化肽、纖維蛋白肽A/纖維蛋白肽B、可溶性纖維蛋白單體復合物、纖維蛋白降解產(chǎn)物-D-二聚體等,4、活化的凝血纖溶因子-抑制

8、物復合物,凝血酶-抗凝血酶III 復合物、纖維蛋白溶酶-a2纖維蛋白溶酶和抑制因子復合物等,人BM混合巨大CFU,六、近年DIC及Pre-DIC的實驗室檢查進展,★凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（TM）,——血管內(nèi)皮細胞損傷的分子標志物，DIC時常有TM↑，伴器官衰竭或預后差者↑更明顯,★組織因子（TF）,——TF進入血管是DIC發(fā)病的重要原因，也是DIC 診斷的分子標志物之一；不能診斷DIC而TF活性陽性或抗原濃度增加者應考慮Pre

9、-DIC,★內(nèi)皮素（ET-1）,——內(nèi)皮細胞因子，可用于估計DIC預后,,六、近年DIC及Pre-DIC的實驗室檢查進展,★血漿纖維蛋白溶酶激活劑抑制物-1（PAI-1）,—— 內(nèi)皮細胞損傷的分子標志物，用于評定DIC患者是否發(fā)生器官衰竭并判定預后,★組織型纖維蛋白溶酶原激活劑（t-PA）,—— 同PAI-1,★血小板因子4（PF-4）/β-血小板球蛋白（β-TG）,—— 反映血小板激活的分子標志物,,六、近年DIC及Pre-DIC的實

10、驗室檢查進展,★a顆粒膜糖蛋白（GMP-140）,—— 特異及敏感反映血小板激活或破壞程度,★凝血酶原活化肽（F1/F1+2）,—— Xa的直接標志及凝血酶的間接標志,★纖維蛋白肽A/B（FPA/FPB）,—— 凝血酶的標志物,★凝血酶-抗凝血酶III （TAT）復合物,—— 血中凝血酶檢出困難，可借助TAT檢測判斷凝血酶形成,六、近年DIC及Pre-DIC的實驗室檢查進展,★纖維蛋白肽B β1-42/15-42/FPB β1-42/F

11、PB β15-42,—— 為纖溶標志，提示纖溶酶形成，F(xiàn)PB β15-42 ↑提示纖溶亢進,★D-二聚體,—— 凝血酶最初轉(zhuǎn)變Fib為纖維蛋白及激發(fā)因子XIII 到絞鏈纖維蛋白時降解形成的產(chǎn)物，較FDP更具特異性，為診斷DIC有用的新方法,★纖溶酶-a2纖溶酶抑制復合物（PIC）,—— 為纖溶功能標志，早期可推測Pre-DIC，連續(xù)監(jiān)測有助鑒別DIC及評估療效,DIC診斷標準——1999第7屆全國血栓與止血學術(shù)會議制訂標

12、準,▲ 存在易致DIC的基礎疾病，如感染、惡性 腫瘤、病 理產(chǎn)科、大型手術(shù)及創(chuàng)傷等,▲ 有下列2項以上臨床表現(xiàn),▲ 實驗室檢查符合下列條件,1）嚴重或多發(fā)性出血傾向,2）不能用原發(fā)病解釋的微循環(huán)障礙或休克,3）廣泛性皮膚和粘膜栓塞、灶性缺血性壞死、脫落及潰 瘍形成或不明原因的肺、腎、腦等重要臟器功能衰竭,4）抗凝治療有效,1）PLT<100×109/L（白血病

13、、肝病<50×109/L）或進行性↓或下列2項以上PLT活化分子標志物血漿水平↑①β–TG ②PF4 ③TXB2 ④GMP-140,2）Fib>1.5或<4.0g/L（白血病<1.8/肝病<1.0）或進行性↓,3）3P+/FDP>20mg/L（肝病>60）/D-二聚體↑>正常4倍,4）PT↑/↓>3S（肝病>5S）；APTT↑/↓>10S,5）AT-III活性&

14、lt;60%或蛋白C活性↓,6）血漿纖溶酶原抗原（PLg：Ag<200mg/L）,7）因子VIII：C<50%（肝病必備）,8）FT-1>80ng/L/凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（TM）>正常2倍,1 同時有下列3項以上實驗異常,2 疑難或特殊病例應有下列2項以上異常,1） 血漿凝血酶原碎片1+2（F1+2）、凝血酶-抗凝血酶 復合物（TAT）或纖維蛋白肽A（FPA）水平↑,2） 血漿可溶性纖維蛋白單體（SFM）水平

15、↑,3） 血漿纖溶酶-纖溶酶抑制物復合物（PIC）水平↑,4） 血漿組織因子（TF）水平增高（陽性）或組織因 子途徑抑制物（TFPI）水平↓,Pre-DIC診斷參考標準,1、存在易致DIC的基礎疾病,2、有下列一項以上臨床表現(xiàn)：,1）皮膚和粘膜灶性缺血性壞死、脫落及潰瘍形成,2）原發(fā)病不易解釋的微循環(huán)障礙/皮膚蒼白/濕冷/紫紺等,3）不明原因的肺、腎、腦等輕度或可逆性臟器功能障礙,4）抗凝治療有效,3、有下列三項以上實驗指標異常

16、,1）正常操作采集血標本易凝固，或PT↓>3S或APTT↓>5S,2）血漿血小板活化分子標志物含量↑①β–TG ②PF4 ③ TXB2 ④GMP-140,3）凝血激活分子標志物含量↑①F1+2 ②TAT ③FPA ④SFM,4）抗凝活性↓ ① AT-III活性↓ ②PC活性↓,5）血管內(nèi)皮細胞受損分子標志物↑ ①ET-1 ②TM,結(jié)合廣州市及我院實際情況，推薦較為實用的實驗室檢查（3h內(nèi)）,★ PLT計數(shù),★ PT—

17、—較正常對照延長3秒以上有價值,★ Fib定量——產(chǎn)婦DIC早期Fib減少可不明顯,★ 3P實驗——早期陽性率達90%，需排除假+與假- +對診斷有幫助，-不能排除,★ D-二聚體實驗—— +對診斷有幫助,★ 紅細胞碎片——>10%有幫助,七、鑒別診斷,▲臨床常需與重癥肝病所致凝血障礙及原發(fā)性纖溶癥鑒別,,,,,DIC,重癥肝病,原發(fā)性纖溶癥,易見,多見,罕見,發(fā)生率,PLT計數(shù),RBC形態(tài),出血時間,3P實驗,優(yōu)球蛋白

18、溶解時間,↓↓,正?；颉?正常,棘狀、芒刺、碎片,正常,正常,延長,正?；蜓娱L,正常,+,-,+,輕度縮短,正常,明顯縮短,VIII :C,減少,正?；颉?正常,八、治療原則（急性DIC）,1、原發(fā)病治療、抗感染、休克、補充血容量、維持血壓,2、抗血小板聚集及疏通微循環(huán)——潘生丁及低右,3、抗凝治療——首選肝素,4、非抗凝療法——蛋白酶抑制劑、蛋白C、 Ketoconazole|、 Nafamostat mesilate等,5、凝血

19、因子補充——洗滌濃縮RBC、PLT、新鮮冰凍血 漿、冷沉淀（國外強調(diào)肝素治療開始時補充AT-III），達標指征；PLT>80×109/L ； PT1.5g/L,八、治療原則（急性DIC）,,6、促纖溶藥物應用——適用于纖溶功能低下、彌散性微血栓形成持續(xù)時間過長者，以溶解血栓，常用尿激酶,7、抗纖溶治療——六氨基已酸、抗血纖溶芳酸、止血 環(huán)酸等抗纖溶藥物有延長微血管血栓存在危險，禁用于DIC過程尚在繼

20、續(xù)的病人，可選擇用于纖溶后期存在纖維蛋白溶解亢進患者,8、皮質(zhì)激素——不作常規(guī)應用，原發(fā)病需要、中毒性休克，腎上腺皮質(zhì)功能不全、PLT重度減少者可用,9、臟器功能恢復的治療,八、治療原則（急性DIC）,肝素應用指征,1、病因能及時去除，或疾病短暫自限，不需用或短期用.,2、擬手術(shù)去除病因、防術(shù)中/后促凝物質(zhì)入血，可短期用,3、DIC高凝狀態(tài)、多發(fā)栓塞、多部位出血、頑固性休克、常規(guī)治療無效,4、擬抗纖溶或補充凝血物質(zhì)前,5、亞急性/慢性較

21、安全，急性DIC伴血管破損或新創(chuàng)慎用.,6、促凝因素消除，凝血因子未再消耗，可不用,八、治療原則（急性DIC）,1、既往有嚴重遺傳性或獲得性出血性疾病，如血友病等,肝素治療禁忌癥,2、有明顯的出血傾向或潛在性出血性疾病,3、近期有咯血、嘔血或黑便、腦出血或高血壓腦病等,4、手術(shù)后短期內(nèi)或有巨大的出血創(chuàng)面未完全止血者,5、嚴重肝病，多種凝血因子合成障礙者,八、治療原則（急性DIC）,肝素治療幾點原則,1、嚴格掌握適應癥和禁忌癥,2、經(jīng)常查

22、血PH，及時糾正酸中毒。補充葉酸及VitK,3、嚴密觀察肝素出血的副作用（特別腎臟和消化道）,4、監(jiān)測肝素血中濃度,劑量盡量個體化,5、臨床常以APTT(正常值40±5S)和CT為監(jiān)護指標,以使前者延長60-100%,后者<30分為最適劑量,八、治療原則（急性DIC）,肝素用法與用量,,,用法,用量,微劑量,小劑量,中劑量,大劑量,超劑量,,,10~25mg/d,50~120mg/d,121~300mg/d,> 3

23、00mg/d,>500mg/d,八、治療原則（急性DIC）,肝素的用法與用量,▲小劑量肝素應用（1~2.5萬U/d）是當前DIC治療新觀點，500~100U/h，可間歇靜脈給藥或靜點,●可較長時間給藥,●可防止輸液過多和出血的副作用,●不需實驗室監(jiān)測,●對內(nèi)外科疾病并發(fā)的DIC效果好,八、治療原則（急性DIC）,肝素的用法與用量,▲近年有人采用微量肝素治療DIC取得較好療效，方法：250~750U，q6h，試管法凝血時間>

24、 20分則停藥,▲有作者主張采用皮下注射小劑量肝素（80U/Kg，q4~6h）安全有效，可減少出血危險性，無反應時仍可大劑量,▲低分子量肝素（ 分子量< 10000）抗凝作用弱而抗栓作用強，用于預防和治療慢性或代償性DIC（75U/Kg.d)(急性或爆發(fā)性DIC仍選普通肝素）,八、治療原則（急性DIC）,肝素療效判定,,,項目,有效判定,出血傾向和一般情況,FIB,PLT,FDP,PT,FPA,AT III,,改善,較治療前↑ &

25、gt;400mg/L,較治療前↑ >50 ×109/L,較治療前↓ 1/4,較治療前縮短5S以上,轉(zhuǎn)為正常,回升,八、治療原則（急性DIC）,停用肝素指征,▲誘發(fā)DIC的原發(fā)病已控制或緩解,▲臨床上明顯好轉(zhuǎn),▲PT縮短接近正常,Fib升至1.5g/L以上,PLT逐漸回升,▲ 凝血時間超過肝素治療前2倍以上或超過30分鐘,▲ 出現(xiàn)肝素過量的癥狀\體征及實驗室檢查異常,八、治療原則（急性DIC）,,如何判斷肝素過量,▲2h內(nèi)

26、iv >100mg，觀察>4h，經(jīng)補充凝血因子，出血無改善或加重，試管法凝血時間>30分鐘，應考慮肝素過量,▲2h內(nèi)iv >100mg，經(jīng)補充凝血因子，出血無改善或出現(xiàn) 新的出血部位或出血量增多，試管法凝血時間>30分鐘應考慮肝素過量,▲非緊急情況下監(jiān)測血中肝素水平及試管法凝血時間,肝素過量如何處理,八、治療原則（急性DIC）,輕度過量，加大輸注凝血因子或新鮮血用量及速度糾正,明顯過量，用魚精蛋白中和（

27、1mg中和1mg）,▲原發(fā)病未去除，誘因未得到有效控制,八、治療原則（急性DIC）,肝素治療DIC無效的可能原因,▲病人出血表現(xiàn)明顯，已進入DIC后期,▲DIC實驗室指標不敏感，未早期確診/確診時病情嚴重,▲DIC進入繼發(fā)性纖溶為主階段，存在多種惡性循環(huán),▲PLT大量破壞，PF4大量釋放，PF4可中和肝素,▲DIC時患者血中AT-III消耗太多，肝素作用減弱,▲某些特殊蛋白酶（如蛇毒）引起的DIC，肝素無作用,八、治療原則（急性DIC）

28、,其他常用抗凝血制劑,▲脈酸酯（加貝酸）：日本近年發(fā)現(xiàn)的一種蛋白酶抑制劑，對凝血、纖溶、激肽補體系統(tǒng)有多價抑制作用：用法：1000~3000mg/d，vd，Bid，可與肝素合用，對產(chǎn)科疾患如羊水栓塞所致DIC療效達80%,▲MD-805（argipidine）：屬抗凝血酶藥物，不依耐AT- III，多用于血管手術(shù)后、血液透析、腦血栓急性期和DIC的抗凝治療，用量25-30mg/d,vd,▲硫酸皮膚素（DS）：用于治療急性白血病DIC，