嗜鉻細胞瘤2016

1、嗜鉻細胞瘤,2016-7-11,,嗜鉻細胞瘤為起源于神經(jīng)外胚層嗜鉻組織的腫瘤，主要分泌兒茶酚胺；根據(jù)腫瘤是來自交感神經(jīng)或副交感神經(jīng)將副神經(jīng)節(jié)瘤分為副交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤（包括化學(xué)感受器瘤、頸動脈體瘤等）及交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤（包括腹膜后、盆腔及縱隔后的副神經(jīng)節(jié)瘤）。某些患者可因長期高血壓致嚴重的心、腦、腎損害或因突發(fā)嚴重高血壓而導(dǎo)致危象，危及生命，但如能及時、早期獲得診斷和治療，是一種可治愈的繼發(fā)性高血壓病。,病因,嗜鉻細胞瘤在高血壓病

2、人中患病率為0.05%～0.2%，發(fā)病高峰為20～50歲。嗜鉻細胞瘤位于腎上腺者占80%～90%，且多為一側(cè)性；腎上腺外的瘤主要位于腹膜外、腹主動脈旁。多良性，惡性者占10%。與大部分腫瘤一樣，散發(fā)型嗜鉻細胞瘤的病因仍不清楚。家族型嗜鉻細胞瘤則與遺傳有關(guān)。,臨床表現(xiàn),本病的臨床表現(xiàn)個體差異甚大,突然發(fā)生惡性高血壓、心衰或腦出血等。嗜鉻細胞瘤大約10%在腎上腺外，10%呈惡性，10%為家族性，10%出現(xiàn)于兒童，10%瘤體在雙側(cè)

3、，10%為多發(fā)性。臨床癥狀及體征與兒茶酚胺分泌過量有關(guān)，表現(xiàn)有高血壓、頭痛、心悸、高代謝狀態(tài)、高血糖、多汗。其常見癥狀和體征如下：,,1.心血管系統(tǒng)（1）高血壓為本癥的主要和特征性表現(xiàn)，可呈間歇性或持續(xù)性發(fā)作。典型的陣發(fā)性發(fā)作常表現(xiàn)為血壓突然升高，可達200～300/130～180mmHg，伴劇烈頭痛，全身大汗淋漓、心悸、心動過速、心律失常，心前區(qū)和上腹部緊迫感、疼痛感、焦慮、恐懼或有瀕死感、皮膚蒼白、惡心、嘔吐、腹痛或胸痛、視

4、力模糊、復(fù)視，嚴重者可致急性左心衰竭或心腦血管意外。（2）低血壓、休克本病也可發(fā)生低血壓或直立性低血壓，甚至休克或高血壓和低血壓交替出現(xiàn)。（3）心臟病變大量兒茶酚胺可致兒茶酚胺性心臟病，可出現(xiàn)心律失常如期前收縮、陣發(fā)性心動過速、心室顫動。部分病例可致心肌退行性變、壞死、炎性改變等心肌損害，而發(fā)生心衰。長期、持續(xù)的高血壓可致左心室肥厚、心臟擴大和心力衰竭。,,2.代謝紊亂高濃度的腎上腺素作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是交感神經(jīng)系統(tǒng)

5、而使耗氧量增加，基礎(chǔ)代謝率增高可致發(fā)熱、消瘦。肝糖原分解加速及胰島素分泌受抑制而使糖耐量減退，肝糖異生增加。少數(shù)可出現(xiàn)低鉀血癥，也可因腫瘤分泌甲狀旁腺激素相關(guān)肽而致高鈣血癥。,,3.其他表現(xiàn)過多的兒茶酚胺使腸蠕動及張力減弱，故可致便秘、腸擴張、胃腸壁內(nèi)血管發(fā)生增殖性或閉塞性動脈內(nèi)膜炎，致腸壞死、出血或穿孔；膽囊收縮減弱，Oddi括約肌張力增強，可致膽汁潴留、膽結(jié)石。病情嚴重而病程長者可致腎衰竭。膀胱內(nèi)副神經(jīng)節(jié)瘤患者排尿時，可

6、誘發(fā)血壓升高。在大量腎上腺素作用下血細胞發(fā)生重新分布，使外周血中白細胞計數(shù)增多，有時紅細胞也可增多。此外，本病可為Ⅱ型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征（MEN）的一部分，可伴發(fā)甲狀腺髓樣癌、甲狀旁腺腺瘤或增生、腎上腺腺瘤或增生。,檢查,1.血、尿兒茶酚胺及其代謝物測定（1）尿中兒茶酚胺、香草基杏仁酸、3-甲氧基腎上腺素（MN）和甲氧基去甲腎上腺素（NMN）及其總和（TMN）均可升高。（2）血漿兒茶酚胺和DHPG測定：血漿兒茶酚胺值在本病持

7、續(xù)或陣發(fā)性發(fā)作時明顯高于正常。僅反映取血樣即時的血兒茶酚胺水平，故其診斷價值不比發(fā)作期24小時尿中兒茶酚胺水平測定更有意義。,,,2.腎上腺CT掃描為首選。做CT檢查時，由于體位改變或注射靜脈造影劑可誘發(fā)高血壓發(fā)作，應(yīng)先用α-腎上腺素能受體阻斷劑控制高血壓，并在掃描過程中隨時準備酚妥拉明以備急需。3.磁共振顯像（MRI）可顯示腫瘤與周圍組織的解剖關(guān)系及結(jié)構(gòu)特征。4.B超靈敏度不如CT和MRI，不易發(fā)現(xiàn)較小的腫瘤。可用作初步篩查

8、、定位的手段。5. Ⅰ131-間碘芐胺（MIBG）閃爍掃描、生長抑素受體和PET顯像，具有定性和定位意義。,診斷,1.定性診斷嗜鉻細胞瘤的診斷是建立在血、尿兒茶酚胺及其代謝物測定的基礎(chǔ)上的。2.定位診斷利用各種影像學(xué)檢查可協(xié)助對嗜鉻細胞瘤進行定位，來指導(dǎo)治療。（1）B超 可以檢出腎上腺內(nèi)直徑>2厘米的腫瘤，一般瘤體有包膜，邊緣回聲增強，內(nèi)部為低回聲均質(zhì)。如腫瘤較大，生長快時內(nèi)部有出血、壞死或囊性變，超聲表現(xiàn)為無回聲區(qū)。但

9、B超對于過小或是腎上腺外一些特殊部位的腫瘤（如頸部、胸腔內(nèi)等）不能顯示。,,（2）CT 是目前首選的定位檢查手段。嗜鉻細胞瘤在CT上多表現(xiàn)為類圓形腫塊，密度不均勻，出血區(qū)或鈣化灶呈高密度，增強掃描時腫瘤實質(zhì)明顯強化，而壞死區(qū)無或略有強化。CT診斷腎上腺內(nèi)嗜鉻細胞瘤的敏感性達到93%～100%，但特異性不高，只有70%。對于腎上腺外嗜鉻細胞瘤，如腹腔內(nèi)小而分散的腫瘤不易與腸腔的斷面相區(qū)分，因此有可能漏診。（3）MRI 在MRI的T1加權(quán)

10、像實性腫瘤強度類似肝實質(zhì)，T2加權(quán)像信號較高。壞死、囊變區(qū)在T1像呈低信號，在T2像為高信號。MRI診斷嗜鉻細胞瘤的敏感性及特異性與CT相似，其優(yōu)勢在于是三維成像，有利于觀察腫瘤與周圍器官與血管的解剖關(guān)系。（4）同位素131Ⅰ標記MIBG掃描 MIBG（間碘芐胍）是去甲腎上腺素的生理類似物，可被攝取和貯存于嗜鉻細胞瘤內(nèi)，經(jīng)同位素131Ⅰ標記后，能顯示瘤體。,鑒別診斷,許多疾病都有類似嗜鉻細胞瘤表現(xiàn)，因此鑒別診斷很重要。1.原發(fā)性高血

11、壓某些原發(fā)性高血壓患者呈現(xiàn)高交感神經(jīng)興奮性，表現(xiàn)為心悸、多汗、焦慮、心輸出量增加。但患者的尿兒茶酚胺是正常的。尤其是在焦慮發(fā)作時留尿測定兒茶酚胺更有助于除外嗜鉻細胞瘤。2.顱內(nèi)疾病在顱內(nèi)疾病合并有高顱壓時，可以出現(xiàn)類似嗜鉻細胞瘤的劇烈頭痛等癥狀?；颊咄ǔ衅渌窠?jīng)系統(tǒng)損害的體征來支持原發(fā)病。但也應(yīng)警惕嗜鉻細胞瘤并發(fā)腦出血等情況。3.神經(jīng)精神障礙在焦慮發(fā)作尤其是伴有過度通氣時易與嗜鉻細胞瘤發(fā)作相混淆。但是焦慮發(fā)作時通常血壓是正

12、常的。如果血壓亦有上升，則有必要測定血、尿兒茶酚胺以助鑒別。,,4.癲癇癲癇發(fā)作時也類似嗜鉻細胞瘤，有時血兒茶酚胺也可升高，但尿兒茶酚胺是正常的。癲癇發(fā)作前有先兆，腦電圖異常，抗癲癇治療有效等以助除外嗜鉻細胞瘤。5.絕經(jīng)綜合征處于絕經(jīng)過渡期的婦女會出現(xiàn)多種雌激素缺乏導(dǎo)致的癥狀，如潮熱、出汗、急躁、情緒波動難以控制等，類似于嗜鉻細胞瘤發(fā)作，通過了解月經(jīng)史，進行性激素及兒茶酚胺的測定可有助于鑒別。6.其他甲亢時呈現(xiàn)高代謝癥狀，伴有

13、高血壓。但是舒張壓正常，且兒茶酚胺不會增高。冠心病心絞痛發(fā)作、急性心肌梗死等均需與嗜鉻細胞瘤鑒別。一般根據(jù)發(fā)作時心電圖改變、改善心肌供血治療有效等可以與之區(qū)別。最關(guān)鍵的還是尿兒茶酚胺的測定。,并發(fā)癥,1.心血管并發(fā)癥兒茶酚胺性心臟病、心律失常、休克。2.腦部并發(fā)癥腦卒中、暫時性腦缺血發(fā)作（TIA）、高血壓腦病、精神失常。3.其他如糖尿病、缺血性小腸結(jié)腸炎、膽石癥等。,治療,嗜鉻細胞瘤一旦確診并定位，應(yīng)及時切除腫瘤，否則有腫瘤突

14、然分泌大量兒茶酚胺、引起高血壓危象的潛在危險。近年來，隨著生化試驗及顯像技術(shù)的發(fā)展，嗜鉻細胞瘤的定性和定位診斷技術(shù)大為提高，因此術(shù)手術(shù)成功率得以提高。術(shù)前應(yīng)采用α受體阻滯藥使血壓下降，減輕心臟負荷，并使原來縮減的血管容量擴大，以保證手術(shù)的成功。,,術(shù)前充分的準備是手術(shù)成功的關(guān)鍵，未常規(guī)予α-受體阻滯劑以前PHEO手術(shù)死亡率達24%～50%，充分的藥物準備可使手術(shù)死亡率低于3%。術(shù)前藥物準備的目標在于阻斷過量CA的作用，維持正常血壓

15、、心率/心律，改善心臟和其他臟器的功能；糾正有效血容量不足；防止手術(shù)、麻醉誘發(fā)CA的大量釋放所致的血壓劇烈波動，減少急性心衰、肺水腫等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。,術(shù)前藥物準備的時間和標準,推薦至少10～14天，發(fā)作頻繁者需4～6周。以下幾點提示術(shù)前藥物充分： 1）血壓穩(wěn)定在120/80 mmHg左右，心率＜80～90次/分； 2）無陣發(fā)性血壓升高、心悸、多汗等現(xiàn)象；3）體重呈增加趨勢，紅細胞壓積＜45%；4

16、）輕度鼻塞，四肢末端發(fā)涼感消失或有溫暖感，甲床紅潤等表明微循環(huán)灌注良好。,,1.藥物治療（1）嗜鉻細胞瘤的定性及定位的 診斷一旦明確，應(yīng)立即用藥物控制，以防出現(xiàn)高血壓急癥。主要用藥為長效α受體阻滯藥，包括酚芐明和哌唑嗪。酚芐明，初始劑量5～10 mg，2次/日，據(jù)血壓調(diào)整劑量，每2～3日遞增10～20 mg；發(fā)作性癥狀控制、血壓正?；蚵缘?、體位性低血壓或鼻塞出現(xiàn)等提示藥物劑量恰當，一般每日30～60 mg 或 1 mg / kg已足

17、[73]，分3～4次口服，不超過2 mg / kg / d。（2）合并高血壓急癥時 可靜脈給以酚妥拉明。如療效不好可靜脈輸注硝普鈉。,2.術(shù)前準備和藥物治療,（1）α-腎上腺素能受體阻斷劑 ①酚妥拉明：用于高血壓的鑒別診斷，治療高血壓危險發(fā)作或手術(shù)中控制血壓。②酚芐明：常用于術(shù)前準備，術(shù)前口服，直至血壓接近正常，服藥過程中應(yīng)嚴密監(jiān)測臥、立位血壓和心率的變化。③哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪：均為選擇性突觸后α1腎上腺素能受體阻滯劑。

18、應(yīng)用時易致嚴重的直立性低血壓，故應(yīng)在睡前服用，盡量臥床。④烏拉地爾（壓寧定）：可阻斷α1、α2受體，并可激活中樞5-羥色胺1A受體，降低延髓心血管調(diào)節(jié)中樞的交感反饋作用，故在降壓的同時不增加心率。,,（2）β腎上腺素能受體阻斷劑 因使用α受體阻斷劑后，β受體興奮性增強而致心動過速、心肌收縮力增強、心肌耗氧量增加，應(yīng)使用β受體阻滯劑改善癥狀。（3）鈣通道阻斷劑（CCB） CCB可用于術(shù)前聯(lián)合治療，尤適用于伴冠心病或兒茶酚胺心肌病患

19、者，或與α、β受體阻斷劑合用進行長期降壓治療。常用硝苯地平。（4）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI） 如卡托普利。,,（5）血管擴張劑 硝普鈉是強有力的血管擴張劑，主要用于嗜鉻細胞瘤患者的高血壓危象發(fā)作或手術(shù)中血壓持續(xù)升高者。嚴密監(jiān)測血壓，調(diào)整藥物劑量，以防血壓驟然下降，并監(jiān)測氰化物的血藥濃度。（6）兒茶酚胺合成抑制劑 α-甲基對位酪氨酸為酪氨酸羥化酶的競爭性抑制劑，阻斷兒茶酚胺合成。根據(jù)血壓及血、尿兒茶酚胺水平調(diào)整劑量，可

20、逐漸增加。常見的副作用有嗜睡、抑郁、消化道癥狀、錐體外系癥狀如帕金森病等。減量或停藥后上述癥狀可很快消失。,,3. Ⅰ131-MIBG治療主要用于惡性及手術(shù)不能切除的嗜鉻細胞瘤。4.嗜鉻細胞瘤所致高血壓危象的治療應(yīng)首先抬高床頭，立即靜脈注射酚妥拉明。密切觀察血壓，當血壓降至160/100mmHg左右時，停止注射。繼之緩慢滴注。,手術(shù)治療,手術(shù)切除是最有效的治療方法。全麻，實時監(jiān)測動脈血壓和中心靜脈壓，必要時漂浮導(dǎo)管。積極擴容的同

21、時注意防治心力衰竭。 手術(shù)方式：根據(jù)病情、腫瘤的大小、部位及與周圍血管的關(guān)系和術(shù)者的經(jīng)驗合理選擇開放性手術(shù)或腹腔鏡手術(shù)。 （1）腹腔鏡手術(shù)（推薦）：其選擇主要決定于腫瘤的大小和術(shù)者的經(jīng)驗。但腫瘤大小并非絕對限制，多數(shù)學(xué)者推薦腫瘤＜6 cm。經(jīng)腹和經(jīng)腹膜后途徑?jīng)]有顯著差異，但后者術(shù)后恢復(fù)快。 （2）開放手術(shù)：推薦于腫瘤巨大、疑惡性、腎上腺外PGL、多發(fā)需探查者。腹主動脈主干及腸系膜上動脈區(qū)有豐富的副神經(jīng)節(jié)嗜鉻體，為腫

22、瘤的好發(fā)部位，是探查的主要區(qū)域；對來自胸腔、縱隔或膀胱的PGL，應(yīng)根據(jù)腫瘤位置，選擇相應(yīng)手術(shù)徑路。腫瘤分離有困難者可行包膜內(nèi)剜除。膀胱PGL有惡性傾向，推薦根據(jù)腫瘤部位和大小行膀胱部分或全膀胱切除術(shù)。 對定性診斷不明確的腫物，手術(shù)探查需在α-受體阻滯劑充分準備后進行。,,5.術(shù)后處理在腫瘤切除后，患者血壓很快下降。如術(shù)后仍存在持續(xù)性高血壓，可能是腫瘤未切除干凈或已伴有原發(fā)性高血壓或腎性高血壓。兒茶酚胺在手術(shù)后7～10天即可恢復(fù)正

23、常水平。因此在術(shù)后1周時要測定兒茶酚胺或其代謝物以明確腫瘤是否完全切除。對于不能手術(shù)的患者或者惡性腫瘤擴散的患者，可以長期藥物治療。多數(shù)的腫瘤生長很慢。應(yīng)用腎上腺素能受體阻滯劑以及a甲基酪氨酸長期治療可有效抑制兒茶酚胺合成。,,6.惡性嗜鉻細胞瘤的治療惡性嗜鉻細胞瘤可以在腹膜后復(fù)發(fā)或是轉(zhuǎn)移到骨、肺、肝臟等處。復(fù)發(fā)有可能在第1次術(shù)后的數(shù)年或數(shù)十年后才發(fā)生，需要長期隨診觀察。放療雖效果不是很好，但對控制骨轉(zhuǎn)移有好處?？梢月?lián)合應(yīng)用環(huán)磷

24、酰胺、長春新堿、達卡巴嗪（甲氮咪胺）化療。,,7.家族性嗜鉻細胞瘤的處理家族性嗜鉻細胞瘤通常是多發(fā)的或是累及雙側(cè)腎上腺，而且復(fù)發(fā)率高?？晒┻x擇的方案有對小的、無功能的腫瘤進行隨診觀察、腫瘤側(cè)腎上腺切除、預(yù)防性雙側(cè)腎上腺切除等。在雙側(cè)腎上腺全切術(shù)后應(yīng)注意長期皮質(zhì)激素替代治療。,,8.妊娠期嗜鉻細胞瘤的處理妊娠期嗜鉻細胞瘤較難處理。在未經(jīng)任何準備的情況下經(jīng)陰道自行分娩往往會給產(chǎn)婦及嬰兒帶來很大危害。腫瘤的定位適宜行MRI檢查。一

25、旦診斷明確，就應(yīng)服用α受體阻滯劑控制癥狀。如果是在妊娠的早期及中期，如術(shù)前準備充分后應(yīng)立即手術(shù)。術(shù)后不需要終止妊娠，但手術(shù)有可能增加流產(chǎn)的概率。如果診斷時已處于妊娠晚期，在胎兒足月時可以隨嗜鉻細胞瘤手術(shù)而行剖宮產(chǎn)。如胎兒尚未成熟，應(yīng)繼續(xù)服用藥物，并進行嚴密的監(jiān)護，直到適宜手術(shù)。,預(yù)后,1.如能早期診斷則預(yù)后可明顯改善。2.術(shù)前準備充分的情況之下手術(shù)的死亡率明顯降低。3.因為家族性嗜鉻細胞瘤的復(fù)發(fā)率高，建議每年復(fù)查1次。若測定值