中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)-2

1、第十一章,鎮(zhèn)靜催眠藥 Sedative hypnotics,生 理 睡 眠,非快動(dòng)眼睡眠相 快動(dòng)眼睡眠相 （NREMS） （REMS）,時(shí)間 80～120分/次 20～30分/次 （4～6次/晚） （4～6

2、次/晚）,眼活動(dòng) 非快動(dòng)眼 快動(dòng)眼 夢(mèng) 少、片斷 多、完整、生動(dòng) 夜驚夜游 多發(fā)生于 第3、4相,失眠的危害,我國(guó)失眠發(fā)生率高達(dá)45.4%與45%的車禍有關(guān)；與50%工傷事故有關(guān)疲勞、焦慮、易怒、食欲減退、工作效率降低易患其他疾病：感冒、抑郁、糖尿病、肥胖、中

3、風(fēng)、腫瘤等,睡眠障礙,鎮(zhèn)靜催眠藥(sedative-hypnotics): 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有普遍的抑制作用，能夠引起鎮(zhèn)靜和近似生理性睡眠的藥物?？菇箲]藥(anxiolytics): 解除興奮、不安、失眠以及相應(yīng)的軀體癥狀的藥物。,理想的鎮(zhèn)靜催眠藥,現(xiàn)有的鎮(zhèn)靜催眠藥,理想的催眠藥應(yīng)能依需要糾正各種類型的失眠(難入睡、易醒、早醒等)，引起完全類似于生理性的睡眠。,常用鎮(zhèn)靜催眠藥,,第一節(jié),苯二氮?類

4、 (benzodiazepines,BZs)BZs多為1，4-苯并二氮?的衍生物,,氯氮?,地西泮,氟西泮,三唑侖,,地西泮（diazepam） 奧沙西泮（oxazepam） 氟西泮（flurazepam） 氯氮?（chloridiazepoxine） 三唑侖（triazolam）,【藥理作用與臨床應(yīng)用】,抗焦慮,鎮(zhèn)靜催眠,抗驚厥、抗癲癇,

5、中樞性肌松弛,焦慮癥（anxiety neurosis）,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性焦慮模型,治療各種原因?qū)е碌慕箲]癥,抗焦慮作用的臨床應(yīng)用,,BZs對(duì)睡眠的影響,縮短睡眠潛伏期，延長(zhǎng)睡眠持續(xù)時(shí)間，減少覺(jué)醒次數(shù) BZs主要縮短N(yùn)REMS中3和4期睡眠；對(duì)REMS睡眠影響小,作為鎮(zhèn)靜催眠藥,BDZs具有以下優(yōu)點(diǎn)：,治療指數(shù)高，安全范圍大對(duì)REM睡眠影響小，無(wú)明顯停藥后“反跳”現(xiàn)象，縮短N(yùn)REM 4期，減少夜驚和夜游癥對(duì)肝藥酶無(wú)誘導(dǎo)作用

6、大劑量無(wú)麻醉作用,鎮(zhèn)靜催眠作用臨床用于治療：各種原因引起的失眠,,入睡困難---- 三唑侖,前半夜易醒----米達(dá)唑侖,后半夜易醒---- 艾司唑侖,,,,拮抗戊四唑誘發(fā)的陣攣驚厥效果好對(duì)最大電休克誘發(fā)的強(qiáng)直驚厥效果差與加強(qiáng)GABA能神經(jīng)的傳遞有關(guān)臨床用于治療破傷風(fēng)、子癇、藥物中毒和小兒高 熱驚厥,,抗驚厥----,對(duì)癲癇病灶本身無(wú)影響,抑制癲癇病灶的放電向外擴(kuò)散。癲癇持續(xù)狀態(tài)首

7、選地西泮,靜脈緩慢注射。硝西泮和氯硝西泮是常用的抗癲癇藥。,,中樞性肌松作用,小劑量抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)下行系統(tǒng)對(duì)?神經(jīng)元的易化作用。較大劑量增強(qiáng)脊髓神經(jīng)元的突觸前抑制，從而抑制多突觸反射，引起肌松。臨床用于治療腦血管意外、中樞性疾病的肌僵直、肌痙攣。,①記憶缺失②呼吸功能③心血管作用④麻醉前給藥和心臟電擊復(fù)律前給藥,其他作用,γ-氨基丁酸（?-butylamino acid，GABA）,【苯二氮?類作用機(jī)制】,BZs受體

8、-GABAA受體-Cl–通道復(fù)合體,BZ+BZ-R ? BZ+BZ-R復(fù)合物,【體內(nèi)過(guò)程】,口服吸收好，肌肉注射吸收差而不規(guī)則 血漿蛋白結(jié)合率高，地西泮可達(dá)99%，脂溶性高，再分布 中間產(chǎn)物仍具有藥理活性， 且其t1/2較母藥長(zhǎng),【不良反應(yīng)】,注射速度過(guò)快可引起呼吸和循環(huán)功能抑制，故宜緩慢靜脈注射。 長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐受性及精神和軀體依賴性，形成軀體依賴性后停用本藥可出現(xiàn)戒斷癥狀。 過(guò)量中毒除采用洗胃，對(duì)癥治療外，還可

9、采用特效拮抗藥氟馬西尼(flumazenil)。,氟馬西尼（flumazenil）,中毒解救機(jī)制：拮抗苯二氮?結(jié)合位點(diǎn)初次靜注0.1～0.2mg，一直到清醒，再以靜脈滴注維持， 維持量0.1～0.4mg/h巴比妥類和其他中樞抑制藥引起的中毒無(wú)效,急性中毒解救藥物,藥物相互作用,與中樞抑制藥、乙醇合用與藥酶誘導(dǎo)劑、藥酶抑制劑合用,第二節(jié) 巴比妥類（barbiturates）,本類藥物均為巴比妥酸的系列衍生物。根據(jù)作用維持時(shí)間的長(zhǎng)

10、短，巴比妥類藥物可分為四類： 長(zhǎng)效類：苯巴比妥 中效類：戊巴比妥，異戊巴比妥 短效類：司可巴比妥 超短效：硫噴妥鈉,【藥理作用與臨床應(yīng)用】,鎮(zhèn)靜催眠,抗驚厥、抗癲癇,麻醉及麻醉前給藥,增強(qiáng)中樞抑制藥的作用,明顯縮短REMS睡眠時(shí)相 具有誘導(dǎo)肝藥酶的作用 由于安全性低（10倍催眠量可致死），苯巴比妥和戊巴比妥用于控制癲癇發(fā)作和驚厥，硫

11、噴妥鈉用于靜脈麻醉,巴比妥類作用機(jī)制,增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的Cl-通道開(kāi)放持續(xù)時(shí)間 減弱谷氨酸介導(dǎo)的除極作用 麻醉劑量抑制電壓依賴性鈉通道,【不良反應(yīng)】,1．后遺作用(after effect) “宿醉”（hangover） 2．耐受性 (tolerance) 3．依賴性 (dependence) 戒斷癥狀(abstinent symptom) 4

12、．呼吸中樞 5．其他,巴比妥類中毒及解救,中毒表現(xiàn)：直接死因：解救：維持血壓和呼吸應(yīng)用藥物,深度昏迷、高度呼吸抑制、血壓下降、體溫降低、休克及腎功能衰竭。,中樞興奮藥（二甲弗林、貝美格等）用碳酸氫鈉等堿性藥物加速藥物排泄,中毒原因：一次誤服用10倍催眠量。 靜麻時(shí),用量過(guò)大或注射過(guò)快,深度呼吸抑制,吸氧，進(jìn)行人工呼吸，呼吸機(jī)維持，氣管切開(kāi),苯二氮?類與巴比妥類的比較,巴比妥類

13、苯二氮?類縮短REM +++ +后遺作用 ++ 麻醉作用 有 安全度 較小 依賴性 較大 誘導(dǎo)

14、肝藥酶 ++ －,,,,第三節(jié)其他鎮(zhèn)靜催眠藥,水合氯醛（chloral hydrate） 口服吸收好，催眠效果確實(shí)，對(duì)REMS睡眠影響小，無(wú)明顯反跳，后遺作用弱； 用于小兒高熱，破傷風(fēng)和子癇，可采用口服或灌腸給藥； 刺激性大，對(duì)心、肝、腎有損害。,丁螺環(huán)酮（buspirone）作用特點(diǎn)：,緩解焦慮，無(wú)鎮(zhèn)靜

15、、催眠，抗驚厥和中樞性肌松作用。2.5-HT1A受體部分激動(dòng)劑。3.給藥后一周發(fā)揮抗焦慮作用。4.臨床用于治療廣泛性焦慮，對(duì)恐懼癥無(wú)效。,反相激動(dòng)藥—— β-卡波林（β-carboline）,與受體結(jié)合后產(chǎn)生與原來(lái)激動(dòng)藥相反的效應(yīng)β-卡波林為產(chǎn)生與地西泮相反的作用，即產(chǎn)生焦慮和驚厥作用被氟馬西尼阻斷,掌握苯二?（地西泮）類藥理作用及機(jī)制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng) 掌握巴比妥類藥物藥理作用及

16、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)的特點(diǎn),大綱要求,A型題,1.地西泮的臨床應(yīng)用不包括A.焦慮性失眠B.止痛和麻醉C.癲癇持續(xù)狀態(tài)D.高熱驚厥E.麻醉前給藥,2.地西泮的抗焦慮的作用部位是A.腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)B.杏仁核和海馬邊緣系統(tǒng)C.下丘腦D.大腦皮層E.延髓和脊髓,答案,答案,,3.地西泮的的作用機(jī)制是通過(guò)A.通過(guò)中樞GABA受體發(fā)揮作用的B.通過(guò)中樞M受體發(fā)揮作用的C.通過(guò)中樞DA受體發(fā)揮作用的D.通過(guò)中樞NA受體發(fā)揮作用

17、的E.通過(guò)中樞5-HT受體發(fā)揮作用的,4.下列哪項(xiàng)不是地西泮鎮(zhèn)靜催眠的特點(diǎn)A.治療指數(shù)高，安全范圍較大B.對(duì)呼吸影響較大C.對(duì)REMS的影響較小D.對(duì)肝藥酶幾無(wú)誘導(dǎo)作用E.依賴性、戒斷癥狀較巴比妥類藥物輕,答案,答案,,5.屬于短效苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥是A.氟西泮B.地西泮C.艾司唑侖D.三唑侖E.氯氮?,6.關(guān)于地西泮，下列哪項(xiàng)是正確的A.脂溶性低不易透過(guò)血腦屏障B.對(duì)REMS的影響較大，停藥后可出現(xiàn)反跳C

18、.靜脈注射地西泮被首選用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)D.不產(chǎn)生耐受性和依賴性E.對(duì)肝藥酶有較強(qiáng)的誘導(dǎo)作用,答案,答案,,7.苯二氮?受體的拮抗劑是A.氟西泮B.地西泮C.艾司唑侖D.氟馬西尼E.三唑侖,8.下列哪項(xiàng)是巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠的特點(diǎn)A.不良反應(yīng)較少B.對(duì)呼吸影響較地西泮小C.對(duì)REMS的影響較大，停藥易反跳D.對(duì)肝藥酶幾無(wú)誘導(dǎo)作用E.依賴性、戒斷癥狀較地西泮輕,答案,答案,,9.哪種情況不宜使用巴比妥類藥物A.肺心

19、病失眠患者B.小兒高熱驚厥C.破傷風(fēng)驚厥D.癲病持續(xù)狀態(tài)患者E.與解熱鎮(zhèn)痛藥合用治療頭痛患者,10.巴比妥類急性中毒的直接死亡原因是A.體溫下降B.深度呼吸抑制C.中樞抑制所致昏迷D.血壓降低E.腎功能不全,答案,答案,,11. 苯巴比妥連續(xù)用藥產(chǎn)生耐藥性的主要原因是A．重新分布，貯存于脂肪組織B．被血漿中假性膽堿酶迅速水解破壞C．以原型經(jīng)腎臟排泄加快D．被血漿中單胺氧化酶迅速水解破壞E．誘導(dǎo)肝藥酶使自身代謝

20、加快,答案,B型題,A.咖啡因B.地西泮C.尼可剎米D.硫噴妥E.硝西泮,12.可用于誘導(dǎo)麻醉的藥物是13.對(duì)癲癇持續(xù)狀態(tài)最有效的藥物是14.屬于興奮大腦皮層的藥物是15.興奮呼吸中樞的藥物是,答案,,16.巴比妥類可引起哪些不良反應(yīng)A.眩暈、困倦B.嘔吐C.精神運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)D.中等劑量可輕度抑制呼吸E.對(duì)嚴(yán)重肺功能不全呼吸抑制尤為明顯,17.苯二氮?類藥物主要作用的部位是A.杏仁核B.海馬C.腦干D.胃腸

21、道E.心血管,答案,答案,,18.苯二氮?類藥物作用機(jī)制有A.促進(jìn)GABA與GABAA受體結(jié)合B.主要延長(zhǎng)Cl-通道的開(kāi)放時(shí)間C.通過(guò)增如Cl-通道開(kāi)放的頻率增強(qiáng)GABAA受體D.主要抑制Na+內(nèi)流E.主要抑制Ca2+內(nèi)流,19.地西泮的藥理作用有A.抗焦慮作用B.抗驚厥、抗癲癇C.抗心絞痛D.中樞性肌松弛E.鎮(zhèn)靜催眠作用,答案,答案,,20.對(duì)小兒高熱驚厥有效的是A.苯巴比妥B.水合氯醛C.地西泮D.苯妥

22、英鈉E.卡馬西平,21.巴比妥類藥物作用特點(diǎn)是A.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)呈普遍性抑制作用B.不縮短REMS，引起生理性睡眠C.隨著劑量的增加其中樞抑制作用也由弱到強(qiáng)D.大劑量會(huì)導(dǎo)致麻醉作用E.過(guò)量可致呼吸中樞麻痹而致死,答案,答案,,22.地西泮鎮(zhèn)靜催眠藥特點(diǎn)是A.對(duì)REM的影響較小B.對(duì)肝藥酶幾無(wú)誘導(dǎo)作用C.大劑量會(huì)導(dǎo)致麻醉作用D.呼吸抑制作用較小E.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)呈普遍性抑制作用,23.巴比妥類藥物的禁忌證是A.失眠

23、患者B.支氣管哮喘C.顱腦損傷D.嚴(yán)重肝功能不全E.過(guò)敏患者,答案,答案,簡(jiǎn)答題,1.簡(jiǎn)述地西泮的藥理作用及臨床應(yīng)用。2.與巴比妥類藥物相比苯二氮?在鎮(zhèn)靜催眠方面的優(yōu)點(diǎn)有哪些？3.簡(jiǎn)述地西泮的不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)。,選擇題答案：,1B,6C,7D,8C,9A,10B,2B,3A,4B,5D,11E,16ACDE,17ABC,18AC,19ABDE,20ABC,12D,13B,14A,15C,21ACDE,22ABD,23BCD

24、E,,,簡(jiǎn)答題答案,1. （1）抗焦慮 抗焦慮作用選擇性較高，小劑量即可顯著改善恐懼、緊張、憂慮、失眠等癥狀，并對(duì)各種原因引起的焦慮均有顯著療效。（2）鎮(zhèn)靜催眠 可顯著縮短入睡時(shí)間，延長(zhǎng)睡眠持續(xù)時(shí)間，減少覺(jué)醒次數(shù)，具有鎮(zhèn)靜及催眠作用。（3）抗驚厥、抗癲癇 地西泮對(duì)癲癇大發(fā)作能迅速緩解癥狀，對(duì)癲癇持續(xù)狀態(tài)療效顯著，靜脈注射地西泮被首選用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。（4）中樞性肌松弛 臨床用于治療腦血管意外、脊髓損傷等引起的中樞性肌強(qiáng)

25、直，緩解局部關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損及內(nèi)窺鏡檢查所致的肌肉痙攣。（5）其他 ①心血管作用：小劑量作用輕微，較大劑量能降低血壓、減慢心率；②麻醉前給藥：以減少麻醉藥用量，增強(qiáng)麻醉藥的安全性，減少不良反應(yīng)，療效優(yōu)于嗎啡及氯丙嗪。中樞性肌松弛。,,,2. 苯二氮?較巴比妥類藥在鎮(zhèn)靜催眠方面的優(yōu)點(diǎn)在于 ①治療指數(shù)高，對(duì)呼吸影響小，安全范圍較大； ②對(duì)REMS的影響較小，停藥后出現(xiàn)反跳性REMS延長(zhǎng)較巴比妥類輕； ③對(duì)肝藥酶

26、幾無(wú)誘導(dǎo)作用，不影響其他藥物的代謝； ④依賴性、戒斷癥狀較巴比妥類藥物輕； ⑤思睡、運(yùn)動(dòng)失調(diào)等一般副作用較輕。目前此類藥物已取代了巴比妥類藥物成為臨床最常用的鎮(zhèn)靜催眠藥。,,,3. 地西泮毒性小，安全范圍大。（1）最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是思睡、頭昏、乏力和記憶力下降，（2）其次為早醒、易激動(dòng)、頭痛、步履不穩(wěn)和共濟(jì)失調(diào)，還可影響技巧動(dòng)作和駕駛安全。因此服用中禁止駕車。（3）長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐受性，用于催眠時(shí)耐受性產(chǎn)生較快，而

27、用于抗焦慮時(shí)則耐受性產(chǎn)生緩慢。長(zhǎng)期應(yīng)用還可產(chǎn)生精神和軀體依賴性。避免長(zhǎng)期使用。（4）過(guò)量中毒除采取洗胃、對(duì)癥治療外，還可用特效拮抗藥氟馬西尼。（5）藥物相互作用：①與其他中樞抑制藥、乙醇合用時(shí)增強(qiáng)中樞抑制作用。②與肝藥酶誘導(dǎo)劑利福平、卡馬西平、苯妥英鈉或苯巴比妥等藥物合用可顯著縮短地西泮的消除半衰期，清除率增加；③與肝藥酶抑制劑如西咪替丁等藥物合用可抑制地西泮在肝臟的代謝，導(dǎo)致清除率降低，半衰期延長(zhǎng)。與以上藥物合用時(shí)，應(yīng)注意劑量問(wèn)題