扶正消癥片的制劑工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf_第1頁(yè)
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1、扶正消癥方是在沈紹功等名老中醫(yī)治療癰腫、瘰癘、癥瘕積聚的臨床經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上,采用傳統(tǒng)的清熱解毒、消癥散結(jié)、益氣扶正方法組方而成的用于配合腫瘤放化療的復(fù)方制劑,臨床上以膠囊形式服用。20多年來(lái),臨床反饋該方能夠顯著升高患者白細(xì)胞,提高免疫功能,改善患者生存質(zhì)量。但扶正消癥膠囊是采用浸膏粉直接裝膠囊,易出現(xiàn)吸潮,且存在工藝參數(shù)模糊等問(wèn)題。本論文從規(guī)范藥品生產(chǎn),提高產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)可控性的角度出發(fā),對(duì)扶正消癥方開(kāi)展系統(tǒng)的藥學(xué)研究。采用化學(xué)和藥效雙指

2、標(biāo)優(yōu)化其提取工藝,在此基礎(chǔ)上對(duì)劑型選擇的合理性進(jìn)行探討,制備適宜的制劑?;凇叭胙煞植趴赡苁怯行С煞帧焙汀皬?fù)方化學(xué)成分群>吸收成分群>藥效成分(群)”的假說(shuō),通過(guò)分析入血成分與腸吸收成分,篩選適宜的質(zhì)量控制指標(biāo),并建立中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)優(yōu)選的提取工藝、成型工藝進(jìn)行放大驗(yàn)證,證實(shí)了工藝的可行性。
  扶正消癥片提取工藝研究中,首先根據(jù)藥材有效成分的性質(zhì)不同,采用單因素試驗(yàn),對(duì)水提取、醇提取、綜合法(醇提+水提)等提取方法進(jìn)

3、行考察,以藥效指標(biāo)、指標(biāo)成分提取率、出膏率為考核指標(biāo),最終確定乙醇全方提取最優(yōu),且工藝簡(jiǎn)單、易行。在此基礎(chǔ)上,采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì),以總生物堿、總?cè)藚⒃碥?、三七皂苷R1、野黃芩苷的轉(zhuǎn)移率及干膏得率為評(píng)價(jià)指標(biāo),采用加權(quán)綜合評(píng)分進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,對(duì)影響提取效果的重要因素,如乙醇濃度、加醇量及提取次數(shù)進(jìn)行優(yōu)化。最后對(duì)提取時(shí)間進(jìn)行考察,得到最佳提取工藝:6倍量60%乙醇水溶液回流提取3次,每次2h。為保證工藝的穩(wěn)定、可靠,對(duì)最優(yōu)工藝進(jìn)行中試驗(yàn)證,證實(shí)了

4、工藝的穩(wěn)定、可靠,為扶正消癥方的生產(chǎn)轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。
  對(duì)扶正消癥片的成型工藝進(jìn)行考察,首先通過(guò)單因素試驗(yàn)確定填充劑、黏合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑的種類,分別為糖粉、微晶纖維素、聚維酮K-30、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、二氧化硅,然后選擇對(duì)片劑制備有重要影響的糖粉、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮的用量為考察因素,以崩解時(shí)限和溶出度為考察指標(biāo),采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法設(shè)計(jì)試驗(yàn),用SAS統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,結(jié)合實(shí)際情況,最終得到片劑最佳成型工藝為每片

5、含主藥72.0%,糖粉8.7%,微晶纖維素9.9%,交聯(lián)聚維酮8.4%,硬脂酸鎂0.5%,二氧化硅0.5%。另外,本研究對(duì)顆粒含水量、流動(dòng)性、壓縮度、吸濕性、顆粒臨界相對(duì)濕度進(jìn)行考察,建立了半成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
  為提高扶正消癥片穩(wěn)定性,采用了薄膜包衣。選擇兩種最為常用的薄膜衣材料——纖維素類和樹(shù)脂類進(jìn)行薄膜包衣,通過(guò)比較兩種薄膜包衣液對(duì)吸濕性和溶出度的影響,發(fā)現(xiàn)纖維素類的防潮效果和溶出效果均較優(yōu)于樹(shù)脂類,故確定選擇纖維素類包衣材料

6、。
  為合理選擇質(zhì)量控制指標(biāo),基于對(duì)比入血成分與腸吸收成分,“入血成分才可能是有效成分”和“復(fù)方化學(xué)成分群>吸收成分群>藥效成分(群)”的假說(shuō),對(duì)扶正消癥提取物的體內(nèi)入血成分進(jìn)行研究,通過(guò)大鼠灌胃給藥后,于不同時(shí)間點(diǎn)肝門靜脈采血,對(duì)進(jìn)入大鼠體內(nèi)的主要指標(biāo)成分進(jìn)行UPLC-MS分析。樣品前處理方法:以2.5倍量乙腈作蛋白沉淀劑沉淀蛋白。色譜條件為:甲醇-0.1%甲酸水為流動(dòng)相,梯度洗脫,UPLC-MS分析結(jié)果表明主要入血成分為生物

7、堿類成分和野黃芩苷,且其在2h內(nèi)均可以被吸收入血,這一結(jié)論也剛好印證了方中黃連和半枝蓮的君藥地位。
  采用大鼠腸囊外翻模型,對(duì)入血成分生物堿類在不同腸段的體外腸吸收特征進(jìn)行研究,并總結(jié)其規(guī)律性,結(jié)果表明:小檗堿、巴馬汀、黃連堿、表小檗堿在空腸及回腸的吸收均為線性吸收,符合零級(jí)吸收速率;4種生物堿成分低劑量時(shí)的吸收速率常數(shù)(Ka)與中高劑量比較有顯著性差異(P<0.05),但是中劑量與高劑量比較Ka并沒(méi)有明顯差異(P>0.05),

8、說(shuō)明4種生物堿在不同腸段的吸收方式除被動(dòng)擴(kuò)散外還存在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),且在回腸中的吸收量要高于空腸。
  為控制產(chǎn)品質(zhì)量,分別對(duì)扶正消癥片中間體和成品進(jìn)行初步的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究,制定了外觀、脆碎度、重量差異、崩解時(shí)限等標(biāo)準(zhǔn);建立了三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、Rc、Rb1,小檗堿、黃連堿、巴馬汀、表小檗堿,野黃芩苷的HPLC含量方法,并進(jìn)行了系統(tǒng)的方法學(xué)考察;采用TLC法,建立了方中黃連、人參、三七、千金子的定性鑒別方法,為有效控制制劑質(zhì)量奠

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