基于聚乙二醇干擾素α-2a的HBeAg陽性慢性乙型肝炎分階段優(yōu)化治療的療效及其預測研究.pdf

1、第一部分基于聚乙二醇干擾素α-2a的HBeAg陽性慢性乙型肝炎分階段優(yōu)化治療的療效分析
　　目的:根據聚乙二醇干擾素a-2a(PegIFNα-2a)治療12-24周和48周時HBV標志物(HBVDNA、HBeAg、HBsAg)變化，采取聯(lián)合阿德福韋酯(ADV)或/和延長的治療方案，觀察這種基于PegIFNα-2a的分階段應答指導策略能否提治療HBeAg陽性慢乙肝患者的臨床療效。
　　方法:回顧研究2008年1月-2012年1

2、2月在華山醫(yī)院門診或住院部接受PegIFNα-2a分階段優(yōu)化治療的78例HBeAg陽性慢乙肝患者，隨訪時間72-120周。入選標準為血清HBsAg陽性持續(xù)超過6個月且抗-HBs陰性，HBeAg陽性且抗-HBe陰性，血清ALT水平升高（＞2.0正常值上限，ULN），血清HBVDNA＞1.0*10^5copies/ml，患者近6個月來未接受過核苷類似物、干擾素等抗病毒治療和免疫調節(jié)治療?；颊咧委熐熬Ｒ?guī)檢測肝腎功能、血常規(guī)、電解質、心肌酶譜

3、、凝血功能、乙肝兩對半、HBsAg定量、HBV DNA定量、甲、丙、戊型肝炎病毒、巨細胞病毒(CMV)，EB病毒(EBV)、人體免疫缺陷病毒(HIV)、自身抗體系列、甲狀腺功能、心電圖、B超等指標，排除甲、丙、戊型肝炎病毒、巨細胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、人體免疫缺陷病毒(HIV)現癥感染及酒精性、自身免疫性、藥物性肝病。優(yōu)化治療策略為，所有接受PegIFNα-2a單藥治療的患者，如果獲得早期病毒學應答（early virol

4、ogical response，EVR，定義為HBV DNA12周下降＞2log10和24周≤4.0 log10 copies/ml），繼續(xù)PegIFNα-2a單藥治療，該組定義為PegIFNα-2a單藥治療組（PegIFNα-2a組）。未獲得EVR患者，于12-24周期間開始加用ADV，該組定義為Add-on ADV組。兩組繼續(xù)治療至48周，進行第二次優(yōu)化治療選擇。在PegIFNα-2a組，24周前已出現HBeAg血清學轉換的患者，4

5、8周時停止PegIFNα-2a治療;24-48周期間出現HBeAg血清學轉換的患者，則PegIFNα-2a鞏固治療至72周:48周時1.0≤HBeAg≤10.0 s/co或者HBeAg＞10.0 s/co但HBsAg＜1000 IU/ml的患者，定義為48周潛在應答(48 week potential response，48W PR)，給予PegIFNα-2a延長治療至96周;8周時HBeAg＞10.0 s/co且HBsAg≥1000

6、IU/ml的患者，定義為48周非理想應答(48 week suboptimalresponse，48W SOR)，則在48周時停止PegIFNα-2a治療。在Add-on ADV組，無患者48周前出現HBeAg血清轉換，獲得48W PR的患者，給予PegIFNα-2a聯(lián)合ADV延長治療至96周后停藥，對于96周療程仍未獲得HBeAg血清轉換患者則繼續(xù)口服ADV抗病毒治療。若患者為48W SOR，即48周時終止PegIFNα-2a治療，繼

7、續(xù)口服ADV抗病毒治療。優(yōu)化治療期間定期監(jiān)測血常規(guī)，肝腎功能電解質，HBV標志物、HBV DNA，HBsAg定量等。
　　結果""(1)分析78例接受PegIFNα-2a分階段優(yōu)化治療方案患者，接受12-24周第一次優(yōu)化治療后，在48周時HBeAg血清學轉換率和HBsAg清除率分別為15.4％和3.8％;在完成第二次延長或/和聯(lián)合ADV優(yōu)化選擇后，治療結束隨訪24周時HBeAg血清學轉換率和HBsAg清除率分別到達46.2％和9％

8、，Kaplan-Meier生存曲線法計算120周時累積HBeAg血清轉換率和HBsAg清除率分別為68.7％和21％。(2)在PegIFNα-2a組，患者治療結束隨訪24周時HBeAg血清學轉換率和HBsAg清除率分別為55％和12.5％;其中獲得48W PR患者，依從延長治療和未依從延長治療比較，治療結束隨訪24周時HBeAg血清學轉換率分別為85.7％和25％(P=0.041)，HBsAg清除率分別為42.9％和0％(P=0.046

9、)，差異顯著。(3)在Add-on ADV組，患者治療結束隨訪24周時HBeAg血清學轉換率和HBsAg清除率可達36.8％和5.3％，其中獲得48W PR患者通過延長聯(lián)合治療，最終HBeAg血清學轉換率和HBsAg清除率達到59.1％和9.1％。
　　結論""基于PegIFNα-2a治療12-24周和48周時HBV標志物變化(HBsAg，HBV DNA、HBeAg)，采用分階段聯(lián)合ADV或/和延長的優(yōu)化治療方案，可提高PegIF

10、Nα-2a治療HBeAg陽性慢乙肝患者的臨床療效。
　　第二部分基于聚乙二醇干擾素α-2a的HBeAg陽性慢性乙型肝炎分階段優(yōu)化治療的療效預測研究
　　目的:根據PegIFNα-2a治療12-24周和48周時HBV標志物變化(HBV DNA、HBeAg、 HBsAg)采取聯(lián)合ADV或/和延長的分階段優(yōu)化治療方案，分析這種分階段優(yōu)化治療方案的療效預測因素。
　　方法:研究2008年1月-2012年12月在華山醫(yī)院門診或住

11、院部接受PegIFNα-2a分階段優(yōu)化治療的78例HBeAg陽性慢乙肝患者（所有患者至少接受第一次優(yōu)化治療）。利用logistic回歸分析和受試者工作特征(ROC)曲線方法，分析這種分階段優(yōu)化治療方案的療效預測因素。
　　結果:(1)多因素回歸分析顯示，基線HBV DNA（OR=1.80, P=0.018），HBsAg(OR=13.52，P=0.003)，ALT＞5×ULN(OR=0.37，P=0.037)對EVR有預測作用，其中

12、基線HBV DNA水平預測EVR的曲線下面積為0.695(P＜0.05)，界值為7.40 log10 copies/ml，PPV62.5％， NPV73.7％; HBsAg水平預測EVR的曲線下面積為0.742(P＜0.05)，界值為4.00 log10 IU/ml，PPV55％，NPV68。4％。(2)在PegIFNα-2a組，ALT＞5×ULN是預測48周HBeAg血清學轉換的獨立因素（OR=0.06，P=0.032）。(3)在Pe

13、gIFNα-2a組獲得48W PR患者中，延長優(yōu)化治療是獲得HBeAg血清轉換的獨立因素（OR=0.028，P=0.03）。(4)在Add-on ADV組，24周時HBeAg定量可預測患者48W PR的獲得(OR=12.6，P=0.005)，24周時HBeAg水平預測48W PR的曲線下面積為0.863(P＜0.05)，界值是35.0 s/co，PPV83.3％，NPV80％。(5)在Add-on ADV獲得48W PR組，24周時HB

14、sAg＜2500IU/ml是預測聯(lián)合延長治療結束隨訪24周時HBeAg血清轉換的獨立因素(OR=0.08，P=0.047)。
　　結論:在基于PegIFNα-2a的分階段優(yōu)化治療方案中，基線的HBV DNA、HBsAg水平、ALT＞5×ULN可預測EVR?；€的ALT＞5×ULN可預測PegIFNα-2a組48周時HBeAg血清轉換。在PegIFNα-2a組，獲得48W PR患者中延長優(yōu)化治療是獲得HBeAg血清轉換的獨立影響因素