肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)

1、,肝臟在機(jī)體生命活動(dòng)中發(fā)揮著重要作用，通過(guò)生物合成、生物轉(zhuǎn)化及解毒等作用，不僅參與蛋白質(zhì)、脂類及糖類等物質(zhì)的代謝，也參與藥物、酒精及毒物等的體內(nèi)代謝過(guò)程。同時(shí)，肝臟也是各種致病因子或疾病常侵襲的器官，如異常代謝、藥物、微生物等均可造成肝臟損傷。已證實(shí)多數(shù)肝損傷常伴有炎癥反應(yīng)，肝纖維化、肝硬化、肝衰竭及癌變是最常見(jiàn)的肝病進(jìn)展形式及轉(zhuǎn)歸。因此，對(duì)不同病因的肝病，均需充分了解其與炎癥的關(guān)聯(lián)，并進(jìn)行針對(duì)性治療，以延緩疾病進(jìn)展，改善生活質(zhì)量。,,

2、目前，盡管有多種抗炎保肝藥物用于臨床，但關(guān)于是否使用及如何使用抗炎保肝類藥物仍存爭(zhēng)議，對(duì)于藥物種類和療程選擇等具體問(wèn)題缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，存在諸多不合理用藥現(xiàn)象。為規(guī)范肝臟炎癥的預(yù)防和診治，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)組織國(guó)內(nèi)該領(lǐng)域?qū)＜覍?duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外肝臟炎癥的定義、病因、發(fā)病機(jī)制、臨床診斷、治療和預(yù)防相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析后，形成了如下共識(shí)，并根據(jù)最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提出推薦意見(jiàn)（證據(jù)分級(jí)見(jiàn)參考文獻(xiàn)），供臨床醫(yī)生參考與借鑒。,１　概述,１.１　肝臟炎癥

3、的定義和病因　肝臟炎癥是指肝臟因病毒、藥物、酒精或代謝異常等損傷引起的炎癥改變，幾乎見(jiàn)于各種肝病。依病因不同，肝臟炎癥疾病可分為病毒性肝炎、自身免疫性肝病、藥物性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病等。常見(jiàn)肝臟炎癥疾病的病因見(jiàn)表１。推薦意見(jiàn)１：多種證據(jù)提示，肝臟炎癥見(jiàn)于幾乎所有原因所致的肝病。,,,1.2 流行病學(xué) 流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,不同國(guó)家?地區(qū)不同肝病的發(fā)病率不同,雖然乙?丙型病毒性肝炎發(fā)病率及病死率有所下降,但酒精性肝病

4、和非酒精性脂肪性肝病等則有不同程度的增加?1.2.1 病毒性肝炎 乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性流行,據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道,全球約20億人曾感染過(guò)HBV,約3.5億人為慢性HBV感染者?我國(guó)現(xiàn)有約9300萬(wàn)慢性HBV感染者,約2000萬(wàn)慢性乙型肝炎(CHB)患者?每年全球約100萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭?肝硬化及原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)?丙型肝炎病毒(HCV)全球感染率約2.35%,慢性感染者大約1.6億人;我國(guó)過(guò)去調(diào)查發(fā)現(xiàn)H

5、CV感染率約3.2%,但據(jù)報(bào)道近年有明顯下降,如2006年研究顯示,1-59歲人群抗-HCV流行率約為0.43%?二者差異較大的原因尚不清楚,部分專家認(rèn)為目前實(shí)際流行率可能在1%左右?,,1.2.2 藥物性肝病 近年來(lái),隨著藥物種類的增加,新藥的不斷涌現(xiàn)及各類藥物的應(yīng)用增多,藥物性肝損害(druginducedliverinjury,DILI)的發(fā)病率明顯增高?國(guó)內(nèi)外DILI占肝病的比例有一定差異,如美國(guó)的DILI占住院肝病患者的2%

6、-5%,而我國(guó)僅占0.46%-1.08%,這可能與我國(guó)肝炎病毒感染率相對(duì)較高,病毒性肝炎患者所占比例相對(duì)較高有關(guān);另一方面,鑒于我國(guó)醫(yī)療體制等原因,也可能存在低估現(xiàn)象?,,1.2.3 酒精性肝病(ALD) 據(jù)調(diào)查,2003年美國(guó)所有死亡的肝病患者中44%歸因于酒精?研究發(fā)現(xiàn)人均年酒精消費(fèi)量每增加1L,男性患肝硬化比例增加14%,女性增加8%?在歐洲,ALD是晚期肝病最常見(jiàn)的病因?我國(guó)1999年調(diào)查全國(guó)6個(gè)地區(qū)男?女及整體飲酒率分別為8

7、4.1%?29.3%和59.4%?在我國(guó)成人群體中,ALD患病率為4.3%-6.5%?隨著我國(guó)居民生活水平的提高,ALD占同期肝病住院患者的比例正在不斷上升,由1991年的4.2%增至1996年的21.3%;酒精性肝硬化在肝硬化的病因構(gòu)成比由1999年的10.8%上升到2003年的24.0%?,,1.2.4 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) NAFLD是歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家肝功能酶學(xué)異常和慢性肝病的常見(jiàn)原因,普通成人NAFLD患病率為20%

8、-33%?2004年上海市社區(qū)調(diào)查成人NAFLD患病率為15.4%,2011年北京市社區(qū)調(diào)查成人NAFLD患病率為35.1%?諸多NAFLD的危險(xiǎn)因素如糖尿病?高血壓及肥胖等,使我國(guó)NAFLD患病率迅速增加,且呈低齡化發(fā)病趨勢(shì)?在NAFLD 患者中,NASH和肝硬化分別占10%-20%和2%-3%?肥胖癥患者NAFLD患病率為60%-90%?NASH為20%-25%?肝硬化為2%-8%?有報(bào)道NASH患者10-15年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達(dá)1

9、5%-25%?兩項(xiàng)研究顯示,第一次肝穿為非酒精性單純性脂肪肝的患者,3年及3.7年后再次肝穿,發(fā)展為NASH者分別為61.5%及64%?,,1.2.5 自身免疫性肝病(AILD) AIH在西方發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率為1/5000-1/10000,女性多見(jiàn)(男女比率1∶3.6)?盡管AIH可發(fā)生于任何年齡段的人群,但主要累及兒童和中老年患者?在挪威和瑞典,AIH平均發(fā)病率為每年1-2例/10萬(wàn)人,北美AIH的發(fā)病率與之類似?AIH以外的自身免

10、疫性肝病還包括PBC?PSC及其重疊綜合征等,其在我國(guó)的發(fā)病率均呈顯著增高趨勢(shì),其原因一是臨床認(rèn)識(shí)提高,二是本身確呈不斷上升趨勢(shì)?推薦意見(jiàn)２：當(dāng)前我國(guó)各種原因引起的肝臟炎癥患者數(shù)量龐大，仍以病毒性肝炎為主，但藥物性肝病、酒精性和非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病等的發(fā)病率（發(fā)現(xiàn)率）呈上升趨勢(shì)。,２肝臟炎癥的發(fā)病機(jī)制及病理改變,2.1 炎癥誘導(dǎo)物、感受細(xì)胞及其介質(zhì)　炎癥反應(yīng)是機(jī)體抵抗外界損傷因子所發(fā)生的防御性反應(yīng)，是由多種細(xì)胞、細(xì)胞因

11、子參與的復(fù)雜反應(yīng)。肝臟炎癥及其所致的肝纖維化和（或）肝硬化是肝病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。多種激素、體液因子（炎癥介質(zhì)、促炎或抗炎因子）以及細(xì)胞黏附分子等參與了炎癥調(diào)控，它們之間有相互促進(jìn)或拮抗的關(guān)系，共同構(gòu)成了復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。,,2.1.1 炎癥誘導(dǎo)物(inducers) 肝臟炎癥與其他組織器官的炎癥一樣,主要系因免疫細(xì)胞通過(guò)自身的特異性模式識(shí)別受體(patternrecognitionreceptors,PRRs),如Toll樣受體(

12、tolllikereceptor,TLR)來(lái)識(shí)別病原體相關(guān)模式分子(pathogenassociatedmolecu-larpatterns,PAMPs)和損傷相關(guān)模式分子(damage-associatedmolecularpatterns, DAMPs)?PAMPs是致病微生物的一些高度保守成分,如脂多糖(LPS)?肽聚糖?脂蛋白?細(xì)菌DNA?病毒雙鏈RNA等?而DAMPs既可由壞死細(xì)胞在胞膜破裂后釋放(非凋亡細(xì)胞),也可由激活

13、的炎癥細(xì)胞分泌?PAMPs和DAMPs均可激活肝臟的固有防御機(jī)制,從而啟動(dòng)炎癥反應(yīng)?急性肝炎主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和激活,具有免疫和防御功能,有助于機(jī)體對(duì)抗病原體的侵入和損害?然而,如果誘導(dǎo)物持續(xù)存在和作用,則可引起慢性肝炎,造成細(xì)胞和組織的損傷,引起各種肝病。,,2.1.2 炎癥感受細(xì)胞(sensores) 在肝臟天然免疫中,中性粒細(xì)胞主要在急性肝臟炎癥時(shí)發(fā)揮作用,肝臟庫(kù)普弗細(xì)胞則在慢性肝臟炎癥中起著重要作用?在正常情況下,庫(kù)普弗細(xì)

14、胞受到激活與抑制性因素的共同作用,并維持在相對(duì)平衡狀態(tài),一旦這種平衡機(jī)制被病理因素打破,則可導(dǎo)致肝臟損傷?2.1.3 炎癥介質(zhì)(mediators) 在炎癥過(guò)程中,由細(xì)胞釋放或體液中存在的?參與或引起炎癥反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)稱為炎癥介質(zhì),包括細(xì)胞因子?脂類炎癥介質(zhì)(如前列腺素)?黏附因子及氧自由基等?,,２.２　炎癥反應(yīng)是多種肝病的共同通路　炎癥反應(yīng)是一個(gè)多因素、多細(xì)胞、多通路、多層次、進(jìn)行性的復(fù)雜病理生理反應(yīng)。目前認(rèn)為，炎癥反應(yīng)通路可

15、概括為誘導(dǎo)物→感受細(xì)胞→炎癥介質(zhì)→靶組織４個(gè)步驟。,,在肝臟炎癥中,誘導(dǎo)物主要是病毒?細(xì)菌?各種有害刺激物質(zhì)以及各種內(nèi)源性損傷物(細(xì)胞和介質(zhì)的改變,包括DNA及蛋白質(zhì)的變性損傷?細(xì)胞的壞死等)?感受細(xì)胞主要是免疫及炎癥細(xì)胞,如庫(kù)普弗細(xì)胞?中性粒細(xì)胞?內(nèi)皮細(xì)胞等,其中庫(kù)普弗細(xì)胞在肝臟炎癥中起著關(guān)鍵作用?感受細(xì)胞上主要存在三種PPRs:TLR主要識(shí)別PAMPs,它可啟動(dòng)獲得性免疫和固有免疫,激活巨噬細(xì)胞;NOD樣受體(Nod-likerec

16、eptors,NLRs)是模式識(shí)別受體家族的成員,可識(shí)別細(xì)胞內(nèi)DAMPs,有20多種蛋白質(zhì),可組成一個(gè)蛋白復(fù)合體,稱為炎癥小體(inflammasome);此外,還有RIG-I樣受體,主要識(shí)別病毒分子?其中,炎癥小體是在肝實(shí)質(zhì)及非實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的多蛋白復(fù)合物,可對(duì)細(xì)胞損傷信號(hào)產(chǎn)生反應(yīng),激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1(caspase-1),并釋放白細(xì)胞介素(IL)-1β?IL-18及IL-33?四種主要的炎癥小體原型是NLRP1?N

17、LRP3?NLRC4及AIM2,有不同的識(shí)別位點(diǎn)及特異性配體,并在caspase-1活化時(shí)終止?研究發(fā)現(xiàn),炎癥小體活化包括信號(hào)1及信號(hào)2,前者(大部分來(lái)自TLR激活)下調(diào)炎癥小體表達(dá);后者通過(guò)炎癥小體配體觸發(fā)功能性炎癥小體活化?,,炎癥反應(yīng)涉及很多介質(zhì)和細(xì)胞信號(hào)通路,如各種細(xì)胞因子?生物活性物質(zhì)?生長(zhǎng)因子的通路等?其中,涉及的信號(hào)通路有c-jun氨基端激酶(JNK)?絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)?蛋白激酶C(PKC)?蛋白激酶B(AK

18、T)?IκB激酶(IKK)?胸苷激酶(TK)等,可通過(guò)激活蛋白-1(AP-1)?干擾素調(diào)節(jié)因子(IRF)?核因子κB(NF-κB)等多種轉(zhuǎn)錄因子,啟動(dòng)和促進(jìn)各種炎癥基因的表達(dá),其中NF-κB起主導(dǎo)作用?在炎癥介質(zhì)中,腫瘤壞死因子(TNF)-α及IL-1是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的兩個(gè)重要細(xì)胞因子,二者均可誘導(dǎo)NF-κB的表達(dá),促進(jìn)更多炎癥介質(zhì)生成?TNFα在肝臟中主要由庫(kù)普弗細(xì)胞產(chǎn)生,促使更多炎癥細(xì)胞募集,活性增強(qiáng),從而啟動(dòng)瀑布式炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)?在炎

19、癥反應(yīng)中,磷脂酶A2作為細(xì)胞內(nèi)信使,將炎癥細(xì)胞?脂類炎癥介質(zhì)?細(xì)胞因子?損傷因素等細(xì)胞有形成分和可溶分子物質(zhì)聯(lián)系起來(lái),成為該體系中極其關(guān)鍵的活性酶,因此也被稱為花生四烯酸炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)瀑布的“閘門(mén)”?,,2.3 不同病因所致肝病的肝臟炎癥發(fā)生機(jī)制 盡管“炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)”是肝臟炎癥的共同特征,但不同病因的肝臟炎癥其發(fā)生機(jī)制及病理改變?nèi)源嬖诓町?現(xiàn)就常見(jiàn)病因的肝臟炎癥發(fā)生機(jī)制進(jìn)行簡(jiǎn)述?2.3.1 免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷是乙型肝炎和丙型肝炎

20、發(fā)病的主要機(jī)制 成年期感染HBV主要表現(xiàn)為急性肝臟炎癥,嬰幼兒期特別是母嬰傳播所致感染則主要表現(xiàn)為慢性肝臟炎癥;HCV感染亦主要表現(xiàn)為慢性肝臟炎癥?這種臨床發(fā)病的差異,主要與兩種病毒本身的生物學(xué)特性及宿主免疫應(yīng)答相關(guān)?,,２.３.２　藥物所致肝臟炎癥可分為免疫性損傷和非免疫性損傷　免疫性損傷主要系因藥物與機(jī)體成分結(jié)合成為具有抗原性的新成分，在部分人群引起過(guò)敏反應(yīng)，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞受損。非免疫性損傷可分為特異性肝損傷和藥物過(guò)量引起的中毒

21、性肝臟損傷，特異性藥物損傷即部分人群缺少代謝藥物的某些組分，從而攝入少量藥物即引起嚴(yán)重的肝細(xì)胞損傷；中毒性藥物肝損傷系因誤服過(guò)量肝損傷藥物或自殺等原因，導(dǎo)致藥物攝入量超過(guò)肝臟的代謝能力，嚴(yán)重干擾肝臟正常代謝而引起的肝細(xì)胞損傷。,,2.3.3 酒精所致肝臟損傷主要與酒精在機(jī)體代謝過(guò)程中產(chǎn)生大量的還原型輔酶I改變了肝細(xì)胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài),從而使肝細(xì)胞受損有關(guān);另一方面,酒精在代謝過(guò)程中產(chǎn)生的中間產(chǎn)物乙醛,生理情況下也可與多種蛋白質(zhì)結(jié)合,影響

22、肝細(xì)胞功能,導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性?2.3.4 NAFLD的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明,肝內(nèi)的固有免疫細(xì)胞與NAFLD的發(fā)病相關(guān),氧應(yīng)激脂質(zhì)過(guò)氧化損傷為導(dǎo)致脂肪變的肝細(xì)胞炎癥壞死的重要機(jī)制之一?2.3.5 AILD是在遺傳易感性的基礎(chǔ)上,因誘發(fā)因素作用,如病毒感染或藥物誘導(dǎo)等,機(jī)體免疫耐受機(jī)制破壞,引起針對(duì)肝臟自身抗原的免疫反應(yīng),從而導(dǎo)致免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷?,,2.4 肝臟炎癥的病理學(xué)改變 肝臟活體組織病理學(xué)檢查是診斷肝臟疾病的重

23、要手段,也是肝臟炎癥程度?纖維化程度?抗炎保肝類藥物療效判斷的重要標(biāo)準(zhǔn)之一?依據(jù)肝臟活體組織病理學(xué)檢查,肝臟炎癥的病理改變可分為急性病理學(xué)改變和慢性病理學(xué)改變?急性病理學(xué)改變主要表現(xiàn)為在不同程度的肝細(xì)胞壞死變性的基礎(chǔ)上,出現(xiàn)明顯的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)?慢性肝臟炎癥主要表現(xiàn)為在不同程度肝臟纖維化的基礎(chǔ)上,出現(xiàn)不同程度的肝細(xì)胞壞死?炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),可依據(jù)肝臟炎癥程度和纖維化程度分別對(duì)慢性肝臟炎癥進(jìn)行分級(jí)(grade,G)及分期(stage,S)診

24、斷?,,當(dāng)前病理學(xué)分級(jí)分期多以CHB患者為研究對(duì)象,根據(jù)匯管區(qū)及小葉內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及肝細(xì)胞壞死特點(diǎn)將肝組織炎癥分為5級(jí)(G0-4),典型病變?yōu)樗樾紭訅乃兰皹蚪訕訅乃?根據(jù)纖維化的范圍和形態(tài),將其分為5期(S0-4)?有研究顯示,慢性丙型肝炎(CHC)主要病變與之相似,但有較明顯的大泡狀脂肪變性?小膽管損害及匯管區(qū)淋巴濾泡形成等;纖維化分期中S1可見(jiàn)匯管區(qū)膨大伴周?chē)w維化,并易見(jiàn)竇周纖維化?ALD和NAFLD的病理診斷除了肝組織炎癥分級(jí)和

25、纖維化分期外,均需檢測(cè)肝脂肪變程度,分為5度(F0-4)?在病理特征中突出了肝腺泡3區(qū)大泡性或以大泡為主的混合性肝細(xì)胞脂肪變,伴或不伴有肝細(xì)胞氣球樣變?小葉內(nèi)混合性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)以及竇周纖維化?在纖維化指標(biāo)方面,與其他慢性肝炎類似,但強(qiáng)調(diào)肝腺泡3區(qū)纖維化的診斷意義?推薦意見(jiàn)３：肝臟炎癥及其所致的肝纖維化、肝硬化及肝衰竭等是肝臟疾病進(jìn)展的主要病理生理學(xué)和病理組織學(xué)基礎(chǔ)（Ⅰ）。,３　臨床檢查、分型及診斷,3.1 肝臟炎癥的輔助檢查3.1.

26、1 肝臟生物化學(xué)檢查 大量的生化學(xué)檢查可用來(lái)評(píng)估肝臟的多種功能及潛在的或已經(jīng)存在的肝病?這些檢測(cè)指標(biāo)被統(tǒng)稱為“肝功能檢查”?然而,目前認(rèn)為,“肝功能檢查”這一術(shù)語(yǔ)不夠準(zhǔn)確,因?yàn)樽畛Ｓ玫臋z測(cè)指標(biāo)如丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)?天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)酞酶(GGT)常不能確切地反映肝臟的合成?代謝與排泄功能,更多的是反映肝臟損傷或肝臟炎癥程度?盡管“肝功能檢查”被廣泛應(yīng)用于多種文獻(xiàn)及日常生活中,但稱之為“肝生化學(xué)檢查”似更為恰當(dāng)?

27、目前,肝臟生物化學(xué)檢查包括血清ALT?AST?總膽紅素(TBil)?直接膽紅素?間接膽紅素?白蛋白(Alb)?球蛋白?膽堿酯酶?GGT?堿性磷酸酶(ALP)等,可了解肝臟損傷程度?,,可將目前常用的肝臟生化指標(biāo)歸類:(1)反映肝細(xì)胞損傷指標(biāo):如ALT和AST升高;(2)提示膽汁淤積指標(biāo):血清ALP升高;(3)監(jiān)測(cè)肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)有機(jī)陰離子和清除循環(huán)內(nèi)源性或外源性物質(zhì)的能力的指標(biāo):如血清TBil;(4)反映肝臟合成功能的指標(biāo):如血清Alb

28、水平和凝血酶原時(shí)間;(5)新出現(xiàn)的能直接或間接評(píng)估肝損傷嚴(yán)重程度以及是否可逆的指標(biāo)?此外,進(jìn)行生化學(xué)或血清學(xué)檢查可明確異常肝臟生化學(xué)指標(biāo)的原因?,,研究發(fā)現(xiàn),大多數(shù)肝炎患者血清ALT和AST升高的水平與肝細(xì)胞受損程度呈正相關(guān),其中ALT被WHO推薦為肝損害最敏感的檢測(cè)指標(biāo)?ALT居高不下是CHB嚴(yán)重不良預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素,且ALT輕度增高(15-44IU/L)或反復(fù)波動(dòng)亦為疾病進(jìn)展的重要標(biāo)志?但應(yīng)用ALT評(píng)價(jià)肝臟炎癥時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)

29、:(1)ALT的正常參考值受年齡?性別?體重指數(shù)(BMI)?飲食習(xí)慣等多種因素的影響?(2)不同個(gè)體ALT基線值差異較大,故同一個(gè)體前后比較更有意義?(3)目前國(guó)內(nèi)各地區(qū)各單位所采用的ALT正常上限值(ULN)存在差異,多為40-50IU/L?(4)2002年意大利米蘭一項(xiàng)涉及6835例健康獻(xiàn)血員的大樣本回顧性研究提出,新的ALT正常值范圍可定為男性<30IU/L,女性<19IU/L,從而將ALT正常上限值下移;這對(duì)

30、檢測(cè)青少年早期肝病可能具有更高的敏感度,對(duì)臨床實(shí)踐具有一定的指導(dǎo)意義,但同時(shí)也可能降低肝病診斷的特異性?(5)部分肝病時(shí)即使ALT在正常參考范圍內(nèi),肝臟也可能存在炎癥,據(jù)報(bào)道在ALT水平正常的慢性HBV 感染者中≥G2占13.2%-44.4%?(6)急性?亞急性或慢加急性肝衰竭時(shí)ALT明顯下降甚至正常,而TBil進(jìn)行性上升,呈“酶膽分離”現(xiàn)象,是肝細(xì)胞大量壞死的重要表現(xiàn)?(7)心?腦?腎等其他組織器官損傷或炎癥時(shí),亦可見(jiàn)ALT升高

31、?,,3.1.2 凝血酶原時(shí)間(PT)及凝血酶原活動(dòng)度 (PTA) PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo),PTA是PT測(cè)定值的常用表示方法,對(duì)判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價(jià)值,近期內(nèi)PTA進(jìn)行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一,小于20%者提示預(yù)后不良?亦有采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)來(lái)表示此項(xiàng)指標(biāo)者,INR值升高與PTA值下降意義大致相同,但各有利弊,故建議聯(lián)合應(yīng)用?,,3.1.3 肝炎病毒學(xué)指標(biāo) 包括HBV標(biāo)志物?抗-H

32、CV等,了解有無(wú)肝炎病毒感染?3.1.4 腫瘤標(biāo)志 如甲胎蛋白(AFP)?甲胎蛋白異質(zhì)體(如AFP-L3?AFP-mRNA)?脫羧凝血酶原(DCP)?α-L-巖藻糖苷酶(AFU)?高爾基體蛋白73(GP73)?磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)?骨橋蛋白(OPN)等,有助于早期發(fā)現(xiàn)肝癌?,,3.1.5 影像學(xué)檢查 主要采用腹部肝膽脾超聲,以了解肝臟有無(wú)慢性損傷以及早期篩查肝癌,必要時(shí)行腹部增強(qiáng)CT或核磁共振(MRI),以了解肝臟損傷

33、程度?近年在我國(guó)開(kāi)展的磁共振肝腫瘤特異性檢測(cè)(普美顯對(duì)比造影)主要用于檢測(cè)?定性肝臟局灶性病變;與傳統(tǒng)的MRI檢查相比,肝臟病灶檢出率明顯增高,能發(fā)現(xiàn)小于1cm的病灶,同時(shí)在肝臟診斷及膽道的功能成像(如膽漏?Oddi括約肌失能等)方面也具有重要價(jià)值。,,3.1.6 肝臟瞬時(shí)彈性掃描(Fibroscan) 目前常簡(jiǎn)稱為肝纖維化掃描?近年本技術(shù)逐漸廣泛用于評(píng)價(jià)肝臟彈性(硬度)?這種無(wú)創(chuàng)性檢查的測(cè)定值受到肝臟炎癥程度?纖維化程度及是否有脂肪

34、變性等多種因素的影響?3.1.7 肝臟活體組織檢查仍然是評(píng)估肝損害程度的金標(biāo)準(zhǔn),包括炎癥分級(jí)與纖維化分期兩個(gè)方面?推薦意見(jiàn)４：應(yīng)當(dāng)通過(guò)全面的輔助檢查對(duì)肝臟炎性損害的程度進(jìn)行評(píng)估。血清ＡＬＴ升高是反映肝臟炎性損害的常用指標(biāo)，但目前對(duì)血清ＡＬＴ的ＵＬＮ意見(jiàn)尚未統(tǒng)一。建議臨床醫(yī)生針對(duì)不同病情、年齡及性別加以區(qū)別對(duì)待（Ⅰ）。,,３.２　分型及診斷３.２.１　臨床分型　各種嗜肝病毒感染、藥物中毒、酒精等均可能導(dǎo)致不同程度的肝損害，根據(jù)病程

35、長(zhǎng)短，疾病嚴(yán)重程度，是否有黃疸，肝炎的臨床分型主要有：（１）急性肝炎；（２）慢性肝炎（分為輕、中、重度）；（３）重型肝炎（急性重型、亞急性重型、慢性重型）；（４）淤膽型肝炎；（５）肝炎肝硬化。急性肝炎病程不超過(guò)半年，而慢性肝炎為發(fā)生炎癥及肝細(xì)胞壞死持續(xù)６個(gè)月以上。重型肝炎系以大量肝細(xì)胞炎性壞死為主要病理表現(xiàn)的一種嚴(yán)重肝臟疾病，可引起急性肝衰竭、亞急性肝衰竭或慢加急性肝衰竭而危及生命。各種臨床分型的肝炎可由各種不同原因引起，

36、因此不是一個(gè)單一的病種，而是一個(gè)臨床和病理學(xué)的綜合征。,,３.２.２　診斷　由于各類肝臟炎癥的臨床表現(xiàn)非常復(fù)雜，因此切忌主觀片面地只依靠某一項(xiàng)或某一次檢查即作出診斷，應(yīng)根據(jù)流行病學(xué)史、臨床癥狀和體征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果，并結(jié)合患者疾病具體情況及動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行綜合分析，做好鑒別。對(duì)于病毒性肝炎患者還需根據(jù)血清學(xué)及病原學(xué)方法檢測(cè)結(jié)果作出病原學(xué)診斷，以達(dá)到最后確診的目的。其中，血清學(xué)檢查主要用已知抗原檢測(cè)患者體內(nèi)的特異性抗體，或用特異性抗

37、體檢測(cè)相關(guān)抗原，目前常用的檢查方法有酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)及時(shí)間分辨熒光法，較為先進(jìn)的方法則為（電）化學(xué)發(fā)光法。不同儀器及不同的方法敏感性和檢出率有不同程度的差異，從而產(chǎn)生一定的假陽(yáng)性或假陰性，導(dǎo)致不同醫(yī)院的檢查結(jié)果可能不完全一致。因此，建議在不能明確或關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)（如用藥前或停藥前）采用高精度方法進(jìn)行判斷。,,結(jié)合病史?臨床表現(xiàn)及上述檢查,經(jīng)病原學(xué)或血清學(xué)特異方法確定為某一型的肝炎時(shí)即可確診?通常建議病理診斷應(yīng)包括病因?分類?組織學(xué)

38、改變的分級(jí)?分期?如:病毒性肝炎,丙型,慢性,中度,炎癥3級(jí)?纖維化2期(G3S2),４　肝臟炎癥的治療,４.１　病因治療　肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化和（或）肝硬化是肝病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。如能找出病因，在對(duì)因治療的基礎(chǔ)上有效控制肝臟炎癥，可減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展。,,針對(duì)慢性乙型及丙型肝炎,各指南等均著重強(qiáng)調(diào)抗病毒的作用,即從病原學(xué)控制的角度阻止病毒性肝炎肝組織炎癥的發(fā)生?對(duì)于CHB,當(dāng)前臨床上公認(rèn)的抗病毒藥物為干

39、擾素(IFN)-α類及核苷(酸)類似物(NUCs)?治療主要考慮患者血清病毒載量?血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平?組織學(xué)分級(jí)與分期三個(gè)方面?對(duì)于達(dá)到抗病毒用藥指征的患者,應(yīng)按照相關(guān)指南,針對(duì)性地進(jìn)行抗病毒治療?對(duì)于CHC,當(dāng)前臨床公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療為聚乙二醇干擾素(Peg-IFNα)+利巴韋林(RBV),但二者的劑量以及療程的確定依賴于患者的基因型等基線特征,以及治療過(guò)程中的病毒學(xué)應(yīng)答情況?CHC患者符合抗病毒治療適應(yīng)證的,需參照相應(yīng)指南進(jìn)行抗病毒治療

40、?,,對(duì)于藥物性（中毒性）肝炎，需立即停用可疑藥物（毒物），酒精性肝病需戒酒和營(yíng)養(yǎng)支持，以減輕酒精性肝病的嚴(yán)重程度。而非酒精性肝病則需要改善生活方式，調(diào)整飲食及加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)等基礎(chǔ)治療。AIH有免疫抑制應(yīng)用指征的患者應(yīng)進(jìn)行免疫抑制治療，單用腎上腺皮質(zhì)激素或與硫唑嘌呤聯(lián)用是當(dāng)前治療AIH的標(biāo)準(zhǔn)療法。推薦意見(jiàn)５：抗炎保肝治療是肝臟炎癥綜合治療的一部分，不能取代抗病毒等病因治療；反之，抗病毒等病因治療在病因控制前（一部分患者甚至在病因控制后）亦不

41、能取代抗炎保肝治療（Ⅰ）。,,4.2 應(yīng)用抗炎保肝藥物的意義4.2.1 尚無(wú)有效病因治療的肝病 對(duì)于此類疾病,祛除病因是治療的關(guān)鍵?NAFLD病因和誘因復(fù)雜,眾多問(wèn)題尚不清楚,故其病因治療較為困難,重點(diǎn)在于基礎(chǔ)治療,包括改變不良生活方式和行為?運(yùn)動(dòng)?控制飲食,減少體重及腰圍等?ALD必須首先戒酒;DILI必須首先停止使用可疑藥物;針對(duì)病毒性肝炎,抗病毒治療系從病原學(xué)控制的角度阻止肝組織炎癥的發(fā)生?遺憾的是,某些肝病目前缺乏病因治療方

42、法,如AIH等自身免疫性肝病無(wú)法消除病因,某些先天性肝病也不能對(duì)因治療?對(duì)于上述疾病,抗炎保肝治療已成為主要治療方法?,,推薦意見(jiàn)６：對(duì)于肝臟炎癥，無(wú)論是否存在有效的病因療法，均應(yīng)考慮實(shí)施抗炎保肝治療（Ⅲ）。對(duì)于缺乏有效病因治療或暫不能進(jìn)行病因治療的部分患者，更應(yīng)考慮抗炎保肝治療（Ⅰ）。,,4.2.2 病因治療不能及時(shí)有效控制肝臟炎癥的疾病 對(duì)于慢性病毒性肝炎并非所有患者均符合抗病毒治療適應(yīng)證,而在實(shí)施抗病毒治療過(guò)程中,有關(guān)抗炎保肝的

43、重要性如下:(1)病毒只是病理生理過(guò)程中的一個(gè)重要啟動(dòng)因子,炎癥經(jīng)長(zhǎng)期和反復(fù)啟動(dòng)后,形成了后續(xù)效應(yīng)(瀑布效應(yīng));(2)NUCs抗病毒治療主要控制病毒復(fù)制,而IFN類主要通過(guò)免疫調(diào)節(jié)抗病毒,二者并無(wú)直接抗炎作用;(3)HBV和(或)HCV被抑制后仍常見(jiàn)ALT增高;(4)NUCs抗病毒治療之所以須長(zhǎng)期進(jìn)行,是因?yàn)楦渭?xì)胞內(nèi)HBV共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)難以被清除,宿主常缺乏持續(xù)有效的免疫應(yīng)答;(5)近年在酒精性中毒性肝病研

44、究中發(fā)現(xiàn),在戒酒的前3周常見(jiàn)炎癥反應(yīng)加重,提示與失去酒精的免疫抑制作用有關(guān);(6)肝纖維化掃描結(jié)果在炎癥時(shí)明顯增高,且常持續(xù)一定時(shí)間,提示炎癥可使肝臟硬度增加;(7)存在其他肝病相關(guān)問(wèn)題(脂肪肝?肝纖維化等);(8)脂肪性肝病目前通過(guò)基礎(chǔ)治療(如改變生活方式?控制飲食?減肥等)和一些藥物(如胰島素增敏劑等)治療,其肝臟炎癥和纖維化的改善并不理想?,,上述結(jié)果充分證明病因治療并不能代替抗炎保肝療法?最近研究還發(fā)現(xiàn),抗炎保肝能為抗病毒

45、治療提供良好的內(nèi)環(huán)境,通過(guò)控制炎癥因子和免疫性因子發(fā)揮抗炎作用,以及刺激單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)?誘生干IFN-γ并增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能?且已證明甘草酸類具有一定的免疫調(diào)節(jié)(雙向調(diào)節(jié))作用,但仍需進(jìn)一步研究?藥物性肝病在停止應(yīng)用肝損傷藥物之后,可能在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)血清轉(zhuǎn)氨酶不能復(fù)常?膽紅素持續(xù)異常,需要適當(dāng)使用保肝藥物,以減輕肝臟損傷?急性酒精性肝炎往往伴有短暫的肝細(xì)胞損害,也有必要進(jìn)行保肝治療?推薦意見(jiàn)7:雖然抗病毒治療對(duì)

46、于CHB及CHC等具有極為重要的作用,但并不能及時(shí)?直接和充分控制肝臟炎癥反應(yīng),包括ALT增高的問(wèn)題,故應(yīng)同時(shí)適當(dāng)予以抗炎保肝治療(Ⅰ)?,,4.3 抗炎保肝藥物的分類 抗炎保肝藥是指具有改善肝臟功能?促進(jìn)肝細(xì)胞再生和(或)增強(qiáng)肝臟解毒功能等作用的藥物?其分類尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)?,,4.3.1 抗炎類藥物 甘草酸類制劑具有類似GC的非特異性抗炎作用而無(wú)抑制免疫功能的不良反應(yīng),可改善肝功能?目前甘草酸類制劑發(fā)展到了第四代,代表藥物為異甘草酸

47、鎂注射液?甘草酸二銨腸溶膠囊?藥理實(shí)驗(yàn)證明,該類藥品可針對(duì)炎癥通路,廣泛抑制各種病因介導(dǎo)的相關(guān)炎癥反應(yīng),減輕肝臟的病理?yè)p害,改善受損的肝細(xì)胞功能?可抑制由炎癥刺激誘導(dǎo)的磷脂酶A2/花生四烯酸(PLA2/AA)?NF-κB及MAPK/AP-1關(guān)鍵炎性反應(yīng)信號(hào)在起始階段的代謝水平,抑制三條炎癥通路相關(guān)炎性反應(yīng)信號(hào)的活性,下調(diào)炎癥通路上游相關(guān)促炎性細(xì)胞因子,包括TNFα?IL-8?IL-1β?IL-6?相關(guān)趨化因子以及環(huán)加氧酶(COX)的表達(dá)

48、,阻斷炎癥通路下游,包括一氧化氮(NO)?前列腺素(PG)和活性氧(ROS)的生成?具有刺激單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)?誘生IFN-γ并增強(qiáng)NK細(xì)胞活性,從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能?還兼具抗過(guò)敏?抑制鈣離子內(nèi)流等作用?臨床研究證明,該類藥品可改善各類肝炎所致的血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高等生化異常,明顯減輕肝臟病理?yè)p害,改善受損的肝細(xì)胞功能,對(duì)慢性肝炎?藥物性肝損傷均有較好作用(Ⅰ);治療病毒性肝炎時(shí)可與抗病毒制劑聯(lián)用;治療AIH也可與免疫抑制藥物聯(lián)用,適用于

49、部分不宜使用GC等免疫抑制劑的患者(Ⅱ-1?Ⅱ-2)?,,4.3.2 肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑 代表藥物為多烯磷脂酰膽堿,多元不飽和磷脂膽堿是肝細(xì)胞膜的天然成分,可進(jìn)入肝細(xì)胞,并以完整的分子與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合,增加膜的完整性?穩(wěn)定性和流動(dòng)性,使受損肝功能和酶活性恢復(fù)正常,調(diào)節(jié)肝臟的能量代謝,促進(jìn)肝細(xì)胞的再生,并將中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化成容易代謝的形式?還具有減少氧應(yīng)激與脂質(zhì)過(guò)氧化,抑制肝細(xì)胞凋亡,降低炎癥反應(yīng)和抑制肝星狀細(xì)胞活化?防治

50、肝纖維化等功能,從多個(gè)方面保護(hù)肝細(xì)胞免受損害?,,4.3.3 解毒類藥物 代表藥物為谷胱甘肽(GSH)?N-乙酰半胱氨酸(NAC)及硫普羅寧等,分子中含有巰基,可從多方面保護(hù)肝細(xì)胞?可參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝,激活多種酶,從而促進(jìn)糖?脂肪及蛋白質(zhì)代謝,并能影響細(xì)胞的代謝過(guò)程,可減輕組織損傷,促進(jìn)修復(fù)?GSH能改善肝臟的合成,有解毒?滅活激素等功能,并促進(jìn)膽酸代謝,有利于消化道吸收脂肪及脂溶性維生素?適時(shí)補(bǔ)充外源性GSH可以預(yù)防?減輕

51、及終止組織細(xì)胞的損傷,改變病理生理過(guò)程,還發(fā)現(xiàn)具有一定的抗病毒療效?NAC能刺激GSH合成,促進(jìn)解毒以及對(duì)氧自由基反應(yīng)的直接作用,維持細(xì)胞內(nèi)膜性結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定,提高細(xì)胞內(nèi)GSH的生物合成?促進(jìn)收縮的微循環(huán)血管擴(kuò)張,有效增加血液對(duì)組織氧輸送和釋放,糾正組織缺氧,防止細(xì)胞進(jìn)一步壞死?NAC能保護(hù)GSH缺失時(shí)的肝損傷,而且能維護(hù)缺血-再灌注損傷時(shí)肝臟的完整性?,,4.3.4 抗氧化類藥物 代表藥物主要為水飛薊素類和雙環(huán)醇?水飛薊素對(duì)CCl4等毒

52、物引起的各類肝損傷具有不同程度的保護(hù)和治療作用?還能增強(qiáng)細(xì)胞核仁內(nèi)多聚酶A的活性,刺激細(xì)胞內(nèi)的核糖體核糖核酸,增加蛋白質(zhì)的合成?有研究表明,水飛薊素可通過(guò)抗氧化和直接抑制各種細(xì)胞因子對(duì)肝星狀細(xì)胞的激活,從而達(dá)到抗纖維化的作用?水飛薊賓以解毒作用為主,常用于毒蕈中毒所致肝衰竭等?新近研究顯示,水飛薊素同時(shí)具有抗病毒作用?雙環(huán)醇具有抗脂質(zhì)過(guò)氧化?抗線粒體損傷?促進(jìn)肝細(xì)胞蛋白質(zhì)合成?抗肝細(xì)胞凋亡等多種作用機(jī)制?臨床可快速降低ALT?AST,尤

53、其是ALT?有研究表明,雙環(huán)醇可顯著抑制CCl3與肝微粒體蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的共價(jià)結(jié)合,有效清除自由基;也能改善CHB?NAFLD及ALD患者的肝組織炎癥?此外,抗纖維化藥物特別是中藥如扶正化瘀膠囊?復(fù)方鱉甲軟肝片?安絡(luò)化纖丸等具有抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用,在一定程度上可以阻止肝臟炎性反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展?,,4.3.5 利膽類藥物 本類主要有S-腺苷蛋氨酸(SAMe)及熊脫氧膽酸(UDCA)?SAMe有助于肝細(xì)胞恢復(fù)功能,促進(jìn)肝內(nèi)淤

54、積膽汁的排泄,從而達(dá)到退黃?降酶及減輕癥狀的作用,多用于伴有肝內(nèi)膽汁淤積的各種肝病?對(duì)于膽汁代謝障礙及淤膽型肝損傷可選用SAMe?UDCA可促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的代謝,抑制其重吸收,取代疏水性膽汁酸成為總膽汁酸的主要成分,提高膽汁中膽汁酸和磷脂的含量,改變膽鹽成分,從而減輕疏水性膽汁酸的毒性,起到保護(hù)肝細(xì)胞膜和利膽作用??；切苋パ跄懰崾亲钚碌牡谌诜懼?是UDCA與?；撬岬墓曹楏w,是UD-CA的生理活性形式,是一種安全高效的?可取代U

55、DCA的治療藥物?與UDCA相比,其特點(diǎn)是具有更高的安全性和生物利用度,分泌和轉(zhuǎn)運(yùn)更快,水溶性更好,毒性更低,能更有效地保護(hù)肝細(xì)胞,但臨床應(yīng)用證據(jù)尚不夠充分?,,推薦意見(jiàn)8:抗炎保肝藥物的藥理作用存在差異,各有特點(diǎn),值得進(jìn)一步研究?應(yīng)結(jié)合各種病因肝臟炎癥的特點(diǎn)和不同藥物的功能特性進(jìn)行適當(dāng)選擇(Ⅱ)?,,4.4 抗炎保肝藥物應(yīng)用指征 臨床肝臟炎癥治療應(yīng)用抗炎保肝藥物尚無(wú)明確的適應(yīng)證規(guī)定,其具體的臨床作用尚缺乏有效的循證醫(yī)學(xué)依據(jù),經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為

56、下列情況為應(yīng)用指征?,,4.4.1 病毒性肝炎 抗病毒聯(lián)合合理的抗炎保肝治療在目前是作為病毒性肝炎治療的重要選擇,二者聯(lián)合可通過(guò)抑制病毒復(fù)制?減輕肝臟炎癥反應(yīng)而最大限度地提高療效(Ⅱ-2)?研究顯示,阿德福韋酯聯(lián)合雙環(huán)醇片治療CHB患者,肝臟組織學(xué)和肝功能改善,明顯優(yōu)于單用阿德福韋酯組?歐洲一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究結(jié)果顯示,CHC應(yīng)用IFN-α治療失敗者,應(yīng)用甘草酸制劑治療后,肝臟組織學(xué)和肝功能改善明顯優(yōu)于安慰劑組?抗炎保肝的主要適應(yīng)證有

57、:(1)應(yīng)用IFN-α類抗病毒治療時(shí),ALT>10×ULN,TBil>50μmol/L的患者;或使用過(guò)程中ALT或AST繼續(xù)上升>10×ULN;(2)應(yīng)用NUCs過(guò)程中少數(shù)ALT持久波動(dòng)或ALT復(fù)升(除外耐藥因素)者(必要時(shí)尋找其他病因,相應(yīng)處置);(3)使用抗病毒藥物正規(guī)治療中,ALT?AST仍異常者(必要時(shí)尋找其他病因,相應(yīng)處置);(4)ALT?AST異常,但暫不宜應(yīng)用IFN-α及NUCs治療的

58、CHB?CHC?肝硬化代償或失代償患者?甘草酸制劑?水飛薊素制劑?多烯磷脂酰膽堿及雙環(huán)醇等,有不同程度的抗炎?抗氧化?保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用,臨床應(yīng)用可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)(Ⅱ-1?Ⅱ-2)?甘草酸二銨治療CHB具有改善癥狀和體征?促進(jìn)肝功能恢復(fù)的效果(Ⅰ)?Meta分析顯示,異甘草酸鎂聯(lián)合NUCs對(duì)CHB的療效顯著優(yōu)于單用NUCs,其抗病毒及改善肝功能作用明顯提高?,,4.4.2 脂肪性肝病 對(duì)于輕度脂肪肝且肝功能異常者,如在增加

59、運(yùn)動(dòng)鍛煉和調(diào)整飲食內(nèi)容的基礎(chǔ)上或在戒酒后仍有ALT?AST及GGT升高,以及肝臟活體組織檢查證實(shí)病程呈慢性進(jìn)展性經(jīng)過(guò)者,可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物?可依藥物性能以及疾病活動(dòng)度和病期合理選用甘草酸制劑?還原型GSH?多烯磷脂酰膽堿?雙環(huán)醇?水飛薊素及UDCA等(Ⅱ-1?Ⅱ-2?Ⅲ),但不宜同時(shí)應(yīng)用過(guò)多種類,以免增加肝臟負(fù)擔(dān)?療程通常需要6-12個(gè)月以上(Ⅲ)?最新研究證實(shí),二甲雙胍片聯(lián)合雙環(huán)醇片可安全?有效的治療合并空腹血糖調(diào)節(jié)受損的非酒精性

60、脂肪性肝病?,,4.4.3 藥物性肝病 在停藥的基礎(chǔ)上進(jìn)行抗炎保肝及預(yù)防肝纖維化治療?保肝治療藥物不可停用太早,應(yīng)在ALT?AST?GGT均恢復(fù)正常后才開(kāi)始緩慢減量,逐步停藥?Meta分析顯示,甘草酸類具有較強(qiáng)的護(hù)肝?退黃?抗肝纖維化等作用,可有效治療藥物性肝損傷(Ⅰ)?同時(shí),GSH作為非特異性解毒保肝藥物,可有效治療藥物導(dǎo)致的非免疫性肝損傷(Ⅰ)?多項(xiàng)臨床研究證實(shí),雙環(huán)醇在防治抗腫瘤藥物?抗結(jié)核藥物?抗精神病藥物?他汀類藥物?免疫抑

61、制劑等導(dǎo)致的肝損傷中具有確切的抗炎保肝作用(Ⅱ-1?Ⅱ-2)?NAC對(duì)乙酰氨基酚等所致的藥物性肝衰竭有效?,,4.4.4 AILD 由于甘草酸制劑具有類固醇樣作用,使用相對(duì)安全,可用于不能耐受腎上腺皮質(zhì)激素或(和)硫唑嘌呤或治療無(wú)效的AIH患者?不適宜應(yīng)用其他免疫抑制劑者,以及臨床癥狀輕微?炎癥指標(biāo)輕度異常?肝組織學(xué)改變輕度及有GC應(yīng)用禁忌證的AIH患者?采用UDCA治療后肝酶仍未能復(fù)常的原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)患者也可加用上述相

62、應(yīng)的抗炎保肝藥物治療?其他抗炎保肝藥物也可選用(Ⅲ)?4.4.5 其他 多種病因誘發(fā)的系統(tǒng)性疾病發(fā)生肝臟損害時(shí),首先應(yīng)治療原發(fā)病,同時(shí)可進(jìn)行抗炎保肝治療?工業(yè)污染?職業(yè)病?環(huán)境中毒性肝病在針對(duì)病因處置后仍有肝功異常者,應(yīng)輔以適當(dāng)抗炎保肝治療?對(duì)于原因不明的肝酶升高患者,在不影響檢查確診的同時(shí),可適時(shí)適量選用有效的抗炎保肝治療(Ⅲ)?,,推薦意見(jiàn)9:對(duì)于各類急慢性肝臟炎癥,血清ALT水平顯著升高或肝組織學(xué)有明顯炎癥壞死者,在及時(shí)進(jìn)行病

63、因治療的同時(shí),應(yīng)給予適當(dāng)?shù)目寡妆８沃委?Ⅰ)?以CHB為例,若血清ALT≥2×ULN, 或病理組織學(xué)檢查證實(shí)存在明顯炎癥(分級(jí)≥G2),應(yīng)給予抗炎保肝治療(Ⅰ)?推薦意見(jiàn)10:對(duì)于慢性HBV感染者,當(dāng)首次出現(xiàn)血清ALT輕度升高時(shí),為了準(zhǔn)確判斷其是否進(jìn)入免疫清除期及進(jìn)行抗病毒治療,不建議過(guò)早進(jìn)行抗炎保肝治療,而應(yīng)監(jiān)測(cè)1-3個(gè)月(Ⅲ)?推薦意見(jiàn)11:對(duì)于慢性HCV感染者,只要血清HCVRNA陽(yáng)性,且無(wú)抗病毒治療的禁忌證,均應(yīng)給

64、予規(guī)范的抗病毒治療?其中,對(duì)于血清ALT升高或肝組織學(xué)顯示有明顯炎癥者,應(yīng)給予適當(dāng)?shù)目寡妆８沃委?Ⅲ)?對(duì)于不能耐受IFN和利巴韋林聯(lián)合抗病毒治療的患者,應(yīng)長(zhǎng)期服用甘草酸制劑和(或)水飛薊素類制劑等保肝藥物?推薦意見(jiàn)12:對(duì)于易引起藥物性損傷(DILI)的各種治療處理,例如應(yīng)用抗結(jié)核藥物及抗腫瘤藥物時(shí),通常建議預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物(Ⅰ)?,5 抗炎保肝藥物應(yīng)用方法及注意事項(xiàng),5.1 用藥原則 主要用藥原則有:(1)對(duì)于抗炎保肝藥應(yīng)

65、按照循證醫(yī)學(xué)的原則選用,以提高療效?如甘草酸及其衍生物具有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用,可輕度抑制免疫,抗炎保肝,在機(jī)體炎癥,免疫反應(yīng)較重時(shí)可考慮優(yōu)先使用?(2)不宜同時(shí)應(yīng)用過(guò)多特別是同類抗炎保肝藥物,以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及藥物間相互作用?(3)大多數(shù)藥物以口服給入,但部分藥物僅有針劑,部分藥物則兼而有之,其中部分藥物如甘草酸藥類兩種途徑作用有一定差異,故肝衰竭時(shí)多以靜脈給藥為主,對(duì)肝炎突發(fā)患者常見(jiàn)靜脈滴注后改用口服的序貫療法?(4)用藥期間應(yīng)定期

66、觀察患者的癥狀?體征和肝功能變化,必要時(shí)及時(shí)調(diào)整用藥方案?(5)部分藥物有一定不良反應(yīng),如硫普羅寧可致發(fā)熱?皮疹等,用于肝衰竭時(shí)尤應(yīng)謹(jǐn)慎并注意鑒別,以免誤判誤診?,,5.2 聯(lián)合用藥 不同藥物其作用機(jī)制和作用位點(diǎn)不同,合理搭配可望更好地起到保肝作用?保肝藥物不是用得越多越好,而應(yīng)根據(jù)患者不同的病因?病期和病情,針對(duì)性地選擇2~3種聯(lián)用?如甘草酸類制劑和抗氧化劑分別作用于炎癥因子產(chǎn)生前?后的各階段,兩藥配合使用一方面可減少炎癥因子的繼續(xù)

67、產(chǎn)生,避免肝損傷的繼續(xù)加重;另一方面可中和已產(chǎn)生的炎癥因子,減輕已造成的損害?抗炎藥(甘草酸類?還原型GSH等)與細(xì)胞膜保護(hù)劑聯(lián)用可從不同環(huán)節(jié)起到保肝作用;而以膜損害為突出特征的ALD比較適合多烯磷脂酰膽堿等(Ⅲ)?,,5.3 用藥療程 一般認(rèn)為,已取得療效者,應(yīng)根據(jù)病情逐漸減量?維持治療,然后緩慢停藥,以免病情反復(fù),尤其是應(yīng)用甘草酸類藥物時(shí)?對(duì)于NAFLD,療程通常需要6-12個(gè)月以上(Ⅲ)?推薦應(yīng)用抗炎保肝藥物4~12周后根據(jù)肝功