FoxO1對巨噬細(xì)胞的影響及其在腫瘤中的作用研究.pdf

1、巨噬細(xì)胞在多種器官中廣泛分布，是維持體內(nèi)免疫平衡的重要組成細(xì)胞。在腫瘤形成和發(fā)展的過程中，除了腫瘤細(xì)胞的惡性增殖外，還與大量的巨噬細(xì)胞浸潤有關(guān)。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞除了來自于血液系統(tǒng)中的單個核細(xì)胞，在一系列的趨化作用下進(jìn)入到腫瘤部位，被誘導(dǎo)成為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞外，也與組織駐留的巨噬細(xì)胞密切相關(guān)。這些巨噬細(xì)胞的數(shù)目和功能轉(zhuǎn)變往往反映著腫瘤的增殖與治療效果，也是目前腫瘤研究中的熱點和難點。
　　腫瘤區(qū)域內(nèi)由于細(xì)胞的過度增殖和累積壞死，會造

2、成養(yǎng)分的缺乏，形成低氧的環(huán)境，而由于低氧區(qū)域內(nèi)的血管網(wǎng)絡(luò)紊亂而低效，則進(jìn)一步惡化了腫瘤內(nèi)部的低氧環(huán)境。低氧環(huán)境下的巨噬細(xì)胞區(qū)別于常氧環(huán)境下的細(xì)胞，能顯示出更強的促腫瘤效應(yīng)，但這其中的機(jī)制暫時也沒有得到明確的認(rèn)識。
　　該論文從巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控方面進(jìn)行探究，集中于FoxO1這個重要的轉(zhuǎn)錄因子，展示了腫瘤巨噬細(xì)胞中的FoxO1改變與低氧環(huán)境之間的關(guān)系，以及FoxO1對于腫瘤巨噬細(xì)胞功能轉(zhuǎn)變的影響，并在針對FoxO1的腫瘤治療方面

3、作出了嘗試。
　　本論文主要有以下四方面內(nèi)容:
　　1.FoxO1參與對巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控。
　　腫瘤局部的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出更低的FoxO1表達(dá)水平。FoxO1缺失的情況，可以影響巨噬細(xì)胞的極化偏向性，使其更偏向于M2型的巨噬細(xì)胞活化。這表明低表達(dá)FoxO1的巨噬細(xì)胞具有更強的促腫瘤生長效應(yīng)。
　　2.巨噬細(xì)胞在低氧狀態(tài)下的MHC-Ⅱ分子表達(dá)水平與FoxO1相關(guān)。
　　我們發(fā)現(xiàn)在低氧的腫瘤區(qū)域，巨噬細(xì)胞上的M

4、HC-Ⅱ分子表達(dá)降低;與之相對應(yīng)的是，在低氧環(huán)境刺激下，F(xiàn)oxO1的表達(dá)降低。通過驗證FoxO1對于Ciita的轉(zhuǎn)錄調(diào)控后顯示，F(xiàn)oxO1可以直接促進(jìn)Ciita的表達(dá)，從而促進(jìn)MHC-Ⅱ的表達(dá)。表明在腫瘤局部環(huán)境中，巨噬細(xì)胞的抗原遞呈功能降低與FoxO1的下降密切相關(guān)。
　　3.FoxO1的缺失參與更多的細(xì)胞募集到腫瘤區(qū)域。
　　在腫瘤接種小鼠體內(nèi)，存在著大量的髓樣細(xì)胞，并且具有較低的FoxO1表達(dá)水平。這些髓樣細(xì)胞可以增加

5、骨髓中CCR2陽性細(xì)胞的比例，也增加了在腫瘤中巨噬細(xì)胞的比例，從而促進(jìn)腫瘤的生長。
　　4.PTX調(diào)控巨噬細(xì)胞FoxO1上調(diào)參與抑制腫瘤。
　　我們利用納米材料包裹的方式進(jìn)行PTX的遞送，體內(nèi)實驗可以觀察到明顯的腫瘤抑制效果，并且發(fā)現(xiàn)了PTX能夠上調(diào)巨噬細(xì)胞中的FoxO1表達(dá)上調(diào)，表明通過納米材料遞送藥物逆轉(zhuǎn)巨噬細(xì)胞的功能，能夠有效地抑制腫瘤的生長，幫助腫瘤的治療。
　　總結(jié)來說，腫瘤中的巨噬細(xì)胞依賴FoxO1來維持其