口服三聯(lián)方案與胰島素強(qiáng)化方案對(duì)初診斷2型糖尿病患者的有效性和胰島細(xì)胞功能及脂肪細(xì)胞因子的影響.pdf

1、目的:糖尿病在全球呈現(xiàn)持續(xù)增長(zhǎng)的趨勢(shì)。2010年我國(guó)最新的橫斷面研究顯示，我國(guó)98，658例18歲及以上成人樣本中，糖尿病估測(cè)患病率為11.6％，而糖尿病前期的患病率高達(dá)50.1％，提示在未來中國(guó)糖尿病的患病率將持續(xù)升高。2型糖尿病(T2DM)的兩大病理生理學(xué)特點(diǎn)為β細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗，初診斷T2DM患者β細(xì)胞功能僅剩50％，并隨病程進(jìn)展將最終導(dǎo)致β細(xì)胞功能衰竭。醫(yī)生及患者最希望看到的是通過早期積極干預(yù)達(dá)到代謝記憶效應(yīng)，從而減少糖

2、尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生并使患者達(dá)到遠(yuǎn)期的獲益。初診斷患者依從性較好，α、β細(xì)胞功能改善的潛能較大，因此對(duì)于初診斷的T2DM患者就應(yīng)該積極采取干預(yù)措施，以保護(hù)β細(xì)胞功能并延緩β細(xì)胞功能衰竭。針對(duì)T2DM的病理生理學(xué)過程，DeFronzo教授提出全新的噻唑烷二酮(TZD)類藥物+二甲雙胍+人胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)類似物或二肽基肽酶-Ⅳ（dipeptidyl peptidaseⅣ，DPP

3、-4）抑制劑的三聯(lián)治療方案。三聯(lián)治療方案幾乎全方位地針對(duì)了T2DM的病理生理學(xué)過程，從而起到持久控糖及β細(xì)胞保護(hù)作用。大量研究已經(jīng)證實(shí)短時(shí)間胰島素治療可以改善β細(xì)胞功能并有效控制血糖，因此初診斷2型糖尿病患者使用短期胰島素強(qiáng)化治療在臨床上的應(yīng)用逐漸廣泛。三聯(lián)治療模式為T2DM的治療提供了新的思路，但該模式尚需在臨床中長(zhǎng)期驗(yàn)證，并且現(xiàn)在的很多國(guó)外臨床研究基本著眼于該模式在控糖的療效上，而較少進(jìn)一步探討其對(duì)于α、β細(xì)胞功能及脂肪細(xì)胞因子的影

4、響，國(guó)內(nèi)更鮮有這方面的臨床研究，因此，我們希望通過三聯(lián)治療方案與胰島素強(qiáng)化治療方案對(duì)比，(1)探討口服三聯(lián)方案與預(yù)混胰島素強(qiáng)化方案治療初診斷T2DM患者的有效性、安全性及對(duì)α、β細(xì)胞功能的影響;(2)探討口服三聯(lián)方案與預(yù)混胰島素強(qiáng)化方案對(duì)初診斷T2DM患者脂肪細(xì)胞因子及體重的影響。
　　方法:為開放、單中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將初診斷的T2DM患者隨機(jī)分為二甲雙胍+沙格列汀+羅格列酮組（三聯(lián)方案組）和預(yù)混胰島素強(qiáng)化組（胰島素強(qiáng)化組），

5、其中三聯(lián)方案組共納入23例（男16例/女7例），平均年齡為49.4±12.8歲，初始治療劑量為沙格列?。?mg，1/日）+鹽酸二甲雙胍(0.5g，2/日)+羅格列酮鈉片（4mg，1/日），根據(jù)血糖水平二甲雙胍最大可調(diào)整到2.0g/d;胰島素強(qiáng)化組共納入21例（男13例/女8例），平均年齡為51.9±14.5歲，初始治療劑量為門冬胰島素30注射液（起始總劑量為0.4-0.5IU/kg，其中50％為早餐前胰島素量，50％為晚餐前胰島素量），

6、以空腹血糖＜6.1 mmol/L、餐后2h血糖＜8.0mmol/L為目標(biāo)，調(diào)整胰島素劑量。本研究的主要研究終點(diǎn)設(shè)定為糖化血紅蛋白(HbA1c)的降低值。兩組的研究對(duì)象均進(jìn)行24周的治療，每4周進(jìn)行一次電話隨訪，詢問患者自我監(jiān)測(cè)的血糖水平及不良事件的發(fā)生情況;每8周進(jìn)行一次門診隨訪，進(jìn)行體重、腰圍、血壓的檢測(cè)，空腹血糖(FBG)、HbA1c、胰島素(FINs)、C-肽的檢驗(yàn)，并采集空腹肘前靜脈血3.0ml，分離血清，自然凝固10-20mi

7、n后，離心20分鐘左右（2000-3000轉(zhuǎn)/分）。分離血清于試管內(nèi)，編號(hào)、封口后置于-80℃低溫冰箱保存，以待相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)時(shí)使用。在治療前及治療24周后早晨空腹（禁食12小時(shí)）進(jìn)行FBG、FINs、C-肽、HbA1c、GC的檢驗(yàn)，并檢測(cè)總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平。(1)觀察FBG、

8、FINs、C-肽、HbA1c的變化，記錄兩種治療方案的不良反應(yīng)事件（惡心、納差、無癥狀性低血糖、癥狀性低血糖、嚴(yán)重低血糖）以評(píng)估治療方案的安全性，同時(shí)采用穩(wěn)態(tài)模型2胰島素抵抗指數(shù)（HOMA2-IR）和穩(wěn)態(tài)模型2胰島素分泌指數(shù)（HOMA2-％β）評(píng)價(jià)β細(xì)胞功能（計(jì)算HOMA2-IR時(shí)將FBG和空腹C-肽輸入軟件，計(jì)算HOMA2-％β時(shí)將FBG和空腹C-肽輸入軟件，其中空腹C-肽單位為ng/mL，F(xiàn)BG單位為mmol/L，將實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)輸入軟件

9、后即可得到結(jié)果），胰高血糖素(Glucagon，GC)水平評(píng)價(jià)α細(xì)胞功能;
　　(2)在治療前、治療第8周、治療第16周及治療第24周檢測(cè)和比較兩組患者血清脂聯(lián)素(ADP)、瘦素(Leptin)、血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、抵抗素(Resistin)和游離脂肪酸(FFA)的變化水平，并記錄和比較兩組患者體重指數(shù)(BMI)的變化。ELISA試劑盒檢測(cè)GC、瘦素、ADP、抵抗素、FFA及TNF-α水平，所有檢測(cè)操作均嚴(yán)格按照說明

10、書進(jìn)行。
　　所有數(shù)據(jù)采用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布計(jì)量資料以(x)±s表示，HOMA2-IR和HOMA2-％β因呈偏態(tài)分布，取自然對(duì)數(shù)使之正態(tài)化后再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析;組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)及四分位間距表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用x2檢驗(yàn)及趨勢(shì)分析。治療前后的比較:符合正態(tài)分布且方差齊，用配對(duì)t檢驗(yàn);兩組間比較采用成組t

11、檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果:治療24周后，兩種治療方案終止時(shí)治療劑量分別為:三聯(lián)方案組為沙格列?。?mg，1/日）+鹽酸二甲雙胍（0.5g，3/日）+羅格列酮鈉片(4mg，1/日);胰島素強(qiáng)化組終止時(shí)平均胰島素用量為21IU/d。(1)治療24周后，三聯(lián)方案組FBG、HbA1c、LnHOMA2-IR及GC水平均明顯下降，而LnHOMA2-％β顯著升高（P＜0.05）;胰

12、島素強(qiáng)化組FBG、HbA1c及LnHOMA2-IR水平均明顯下降，而LnHOMA2-％β水平顯著升高（P＜0.05）。血生化結(jié)果顯示胰島素強(qiáng)化組治療前后TC、LDL-C水平顯著降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，ALT、AST、Cr、BUN、TG、HDL-C差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）;三聯(lián)方案組治療前后BUN、TC、LDL-C、HDL-C水平顯著降低，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）;ALT、AST、Cr、TG差異無統(tǒng)計(jì)

13、學(xué)差異(P＞0.05)。兩組間比較發(fā)現(xiàn)FBG、HbA1c及LnHOMA-％β變化的幅度無明顯差異（P＞0.05），而三聯(lián)方案組LnHOMA2-IR[(-0.7±1.4)vs（-0.6±1.0），P＜0.05]、GC[(-44.9±64.6) vs(-2.0±22.5) pg/ml，P＜0.01]的下降幅度顯著高于胰島素強(qiáng)化組。三聯(lián)方案組治療24周期間，有4名患者在治療后出現(xiàn)惡心，3名患者在治療后出現(xiàn)納差，但均能忍受，整個(gè)治療過程中，有1

14、名患者在劇烈運(yùn)動(dòng)后發(fā)生癥狀性低血糖;胰島素強(qiáng)化組治療24周中，均未出現(xiàn)惡心、納差癥狀，整個(gè)治療過程中，2名患者發(fā)生無癥狀性低血糖，5名患者發(fā)生癥狀性低血糖，進(jìn)食后均可緩解。兩組治療方案下患者均未發(fā)生嚴(yán)重低血糖。兩種治療方法均對(duì)肝功能及腎功能無明顯影響。
　　(2)治療24周后，三聯(lián)方案組ADP水平顯著升高，瘦素、TNF-α、抵抗素、FFA及BMI水平均顯著降低（P＜0.05）;胰島素強(qiáng)化組ADP及BMI水平顯著升高，瘦素及FFA水

15、平均顯著降低（P＜0.05），TNF-α及抵抗素水平無明顯差異（P＞0.05）。進(jìn)一步行成組分析發(fā)現(xiàn)ADP變化的幅度無明顯差異（P＞0.05）。而三聯(lián)方案組的瘦素[（-4.5±5.9）vs（-1.6±2.7）μg/L，P＜0.05]、抵抗素[(-5.3±5.8)vs(-1.7±4.8)μg/L,P＜0.05]、FFA[(-284.2±153.4) vs(-151.3±167.7)μ mol/L，P＜0.01]及BMI[（-2.1±1.6

16、）vs(0.8±1.7) kg/m2，P＜0.01]的下降幅度顯著高于胰島素強(qiáng)化組，兩組間比較發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素水平變化的幅度無明顯差異（P＞0.05）。相關(guān)分析顯示，脂聯(lián)素與HOMA2-IR呈顯著負(fù)相關(guān)(P＜0.05)。
　　結(jié)論:對(duì)于初診斷的T2DM患者，(1)使用沙格列汀、二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮的三聯(lián)治療方案和使用預(yù)混胰島素強(qiáng)化治療方案均可全面有效地控制血糖，同時(shí)能一定程度地改善β細(xì)胞功能并減輕胰島素抵抗。且三聯(lián)治療方案與胰島素強(qiáng)化治

17、療方案相比，其減輕胰島素抵抗的作用更強(qiáng)，并具有顯著抑制GC水平的獨(dú)特作用。(2)胰島素強(qiáng)化治療方案可有效升高ADP并降低瘦素、FFA濃度，三聯(lián)治療方案與胰島素強(qiáng)化治療方案相比，有效升高ADP濃度并且具有更強(qiáng)的降低瘦素、TNF-α、抵抗素和FFA濃度的作用，可能更有助于緩解機(jī)體的炎癥反應(yīng)、脂毒性及胰島素抵抗水平。(3)三聯(lián)治療方案與胰島素強(qiáng)化治療方案相比，在有效控糖的同時(shí)低血糖事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低，并且可輕度減輕患者體重，因而具有良好的耐受性