維甲酸與絲裂原活化蛋白激酶調(diào)控高氧肺損傷機(jī)制的研究.pdf

1、華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文維甲酸與絲裂原活化蛋白激酶調(diào)控高氧肺損傷機(jī)制的研究姓名：李文斌申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：兒科學(xué)指導(dǎo)教師：常立文20060401華中科技大學(xué)碗濟(jì)醫(yī)學(xué)院博士學(xué)位論文維甲酸與絲裂原活化蛋白激酶調(diào)控高氧肺損傷機(jī)制的研究博士研究生李文斌導(dǎo)師常立文教授摘要背景：急慢性肺損傷是造成新生兒尤其是早產(chǎn)幾死亡、傷殘的主要原因之一，不成熟肺組織長時(shí)間暴露于高氧環(huán)境是導(dǎo)致急慢性肺損傷發(fā)生發(fā)展的重要因素。動(dòng)物研究表明，在肺泡形成關(guān)鍵時(shí)期，長

2、時(shí)間高氧暴露可阻礙肺泡間隔形成，使肺泡數(shù)目減少、呼吸膜內(nèi)表面積減小和肺泡腔體積增大，與支氣管肺發(fā)育不良(BPD)患兒肺部病理特征極其相似。同時(shí)，持續(xù)高氧暴露可促發(fā)肺部廣泛炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞壞死、凋亡，損害肺泡—毛細(xì)血管屏障功能；促使間質(zhì)成纖維細(xì)胞向肺泡腔遷移、增生，并產(chǎn)生膠原蛋白沉積于肺泡腔，導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一組依賴鋅離子的中性蛋白酶，它們是降解細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的主要介質(zhì)，并與

3、其特異性組織抑制物(TIM田s)一起參與了體內(nèi)許多生物學(xué)過程，如胚胎發(fā)育、支氣管分枝形成、血管發(fā)生、炎癥過程以及損傷修復(fù)等。MMP2、MMP9又稱明膠酶A、明膠酶B。在肺組織發(fā)育過程中，MMP2和MMP9的一個(gè)重要功能就是裂解ECM成分，產(chǎn)生具有生物學(xué)活性的片段，從而誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞的遷移以及肺分枝形態(tài)的發(fā)生，因此它們對于胚胎期以及出生后肺發(fā)育起至關(guān)重要的調(diào)控作用。我們以及其他研究者研究證實(shí)，高氧暴露引起早產(chǎn)大鼠急性肺損傷和肺發(fā)育阻滯同

4、時(shí)，肺組織MMP2、MMP9表達(dá)水平和MMPs／TIMPs比值明顯升高，ECM降解加速，肺組織發(fā)生廣泛重塑，最終導(dǎo)致肺發(fā)育受阻。肺泡上皮主要由I型(AECI)和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞(AECII)組成。AECII是肺內(nèi)主要干細(xì)胞，肺泡上皮損傷修復(fù)的唯一途徑是AEC1I增殖、遷移并向AECI轉(zhuǎn)化，從而使肺泡壁重新上皮化以恢復(fù)氣血屏障。在肺發(fā)育和損傷修復(fù)過程中，肺細(xì)胞增殖及凋亡行為受多種因素的精細(xì)調(diào)控研究表明，高氧暴露可導(dǎo)致肺細(xì)胞DNA損傷，誘導(dǎo)