PTEN基因?qū)Π螂滓菩屑?xì)胞癌的抑制作用及其機(jī)制的研究.pdf

1、華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文PTEN基因?qū)Π螂滓菩屑?xì)胞癌的抑制作用及其機(jī)制的研究姓名：張建華申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：外科學(xué)（泌尿外科）指導(dǎo)教師：周四維20060401華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院 博士學(xué)位論文正電荷的氨基酸，故P T E N 對高酸性底物有偏愛，如三磷酸磷脂酰肌醇( p h o s p h a t i d y l i n o s i t o lt r i p h o s p h a t e ，P I P 3 ) 。由于催化口袋深而

2、寬，也可容納磷酸酪氨酸和磷酸絲氨酸／蘇氨酸殘基，作用于蛋白底物。此外，眥N 對細(xì)胞周期有重要的作用，可以抑靠4 細(xì)胞的G l —s 進(jìn)程。P T E N 通過抑視細(xì)胞周期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞遷移而起到抑癌作用?。P T E N 作為第一個具有磷酸酶活性的抑癌基因，參于胚胎的正常發(fā)育，阻滯細(xì)胞周期，抑制細(xì)胞的生長發(fā)育和誘導(dǎo)凋亡，抑制細(xì)胞的遷移、鋪展和局部粘附，以及其它重要的生物過程“1 “。但目前P T E N 的作用機(jī)制不明確。有學(xué)

3、者認(rèn)為P T E N的抑癌作用可能主要通過P 1 3 K - A k t 途徑途徑來實現(xiàn)?3 。P I P 。位于細(xì)胞膜上，由三磷酸酰肌醇激酶( p h o s p h a t i d y l i n o s i t 0 13 - k i n a s e ，P 1 3 K ) 催化P I P j 而成，是細(xì)胞生長調(diào)控的關(guān)鍵分子，它通過磷酸化作用激活細(xì)胞信號途徑中的一系列激酶，包括蛋白激酶B ( 一種蛋白絲／蘇氨酸激酶。P K B ／A

4、k t ) ，達(dá)到刺激細(xì)胞生長和阻斷凋亡的目地。P T E N 通過它的脂質(zhì)磷酸酶作用使P I P ，去磷酸化，重新轉(zhuǎn)變成二磷酸磷脂酰肌醇( p h o s p h a t i d y l i n o s i t o l b i s p h o s p h a t e ，P I P z ) 。逆轉(zhuǎn)P 1 3 K對P I P 2 的磷酸化作用，負(fù)調(diào)P 1 3 K 通路，降低P I P 。濃度，從而阻斷h k t 等激酶的活性，起到抑制細(xì)胞

5、生長和促進(jìn)凋亡的目地。T o n k s 等m ’發(fā)現(xiàn)，每種導(dǎo)致P T E N蛋白功能喪失的突變都同時喪失其脂質(zhì)磷酸酶活性，但其蛋白磷酸酶活性仍然保留，這表明月旨質(zhì)磷酸酶在P T E N 的功能中起著重要的作用。盡管對于P T E N 的研究才剛剛起步，但現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在多種類型的原發(fā)性惡性腫瘤和各種腫瘤細(xì)胞株中P T E N 存在有較高頻率的缺失( 包括純合性缺失和雜合性缺失) 或突變，各類癌的總突變率為5 ％～4 0 ％，其問差異可能來源

6、于組織學(xué)類型及臨床分期的不同。P T E N 的九個外顯子均可發(fā)生突變，包括無義突變、錯義突變和移碼突變。已經(jīng)有許多實驗證明P T E N 在膠質(zhì)細(xì)胞瘤、C o v d e n 綜合征、黑色素瘤、乳腺癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、富頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、腎癌和前列腺癌等疾病中存在有表達(dá)缺失和突變，并且與腫瘤的進(jìn)程和預(yù)后相關(guān)“’“1 。P T E N 基因是目前唯一具有雙重特異性磷酸酶的抑癌基因，目前在腫瘤基礎(chǔ)研究中已成為熱點，然而人們對其作用