糖尿病大鼠腎組織nephrin、WT1的表達(dá)變化及貝那普利對(duì)其干預(yù)的研究.pdf

1、目的：蛋白尿是糖尿病腎病主要的臨床表現(xiàn)，也是引起腎臟損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此積極探討蛋白尿的發(fā)生機(jī)制以及治療藥物的作用機(jī)理，對(duì)于臨床糖尿病腎病的防治具有重大而深遠(yuǎn)的意義。 蛋白尿的發(fā)生主要與腎小球?yàn)V過屏障有關(guān)。腎小球?yàn)V過屏障由內(nèi)皮細(xì)胞窗孔、腎小球基底膜和臟層上皮細(xì)胞足突之間的裂孔隔膜(slitdiaphragm，SD)組成。長(zhǎng)期以來人們圍繞腎小球?yàn)V過屏障的電荷屏障及有關(guān)分子進(jìn)行了較多研究，如硫酸肝素、Ⅳ型膠原、層粘連蛋白等，但均

2、未取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。新近研究發(fā)現(xiàn)，SD是腎小球毛細(xì)血管壁內(nèi)更為重要的濾過屏障成分。SD孔徑約4nm×14nm，是位于足突之間的絞鏈狀多孔結(jié)構(gòu)，近年來已確定了多個(gè)位于足細(xì)胞和裂孔隔膜的蛋白分子，如nephrin、podocin和CD2AP等，研究證實(shí)這些蛋白分子對(duì)維系裂孔隔膜的正常結(jié)構(gòu)和濾過屏障的功能起關(guān)鍵作用。nephrin是第一個(gè)被確定的裂孔隔膜蛋白，也是SD的主要組成部分。目前認(rèn)為，各種原因引起的nephrin位置移動(dòng)、表達(dá)下降以及分

3、子損傷等均可導(dǎo)致屏障功能的破壞，進(jìn)而產(chǎn)生蛋白尿。WT1(Wilms'tumor1)是一種抑癌基因，在足細(xì)胞中編碼調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)nephrin表達(dá)的變化，對(duì)維持正常的足細(xì)胞功能起著至關(guān)重要的作用。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transformingrowthfactorβ1,TGF-β1)的作用與腎臟疾病的進(jìn)展密切相關(guān)。TGF-β1可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的合成和沉積，減少ECM的降解，其過度表達(dá)可引起腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化。

4、本研究應(yīng)用糖尿病大鼠模型，采用多種實(shí)驗(yàn)方法，測(cè)定病理狀態(tài)下大鼠生化指標(biāo)的變化，觀察腎病大鼠nephrin、WT1和TGF-β1表達(dá)的改變及其與腎臟病變發(fā)生、發(fā)展之間的關(guān)系，同時(shí)應(yīng)用貝那普利和倒扣草兩種藥物對(duì)兩種腎病大鼠模型進(jìn)行干預(yù)，從而進(jìn)一步探討各種藥物降低尿蛋白、保護(hù)腎功能的作用機(jī)理，為臨床腎臟疾病的防治提供實(shí)驗(yàn)性理論依據(jù)。 結(jié)論：1、糖尿病大鼠腎組織nephrin和WT1編碼蛋白的表達(dá)降低，TGF-β1的表達(dá)增高。2、血管緊