重癥肌無力myastheniagravis

1、重癥肌無力,（myasthenia gravis）,,一、概念,重癥肌無力是一種神經(jīng)-肌肉接頭部位因乙酰膽鹼受體減少而出現(xiàn)傳遞障礙的自身免疫性疾病。是T細(xì)胞依賴的、抗乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor,AChR)抗體介導(dǎo)的。臨床主要特征是局部或全身橫紋肌于活動時易于疲勞無力，經(jīng)休息或用抗膽鹼酯酶藥物后可以緩解。也可累及心肌與平滑肌，表現(xiàn)出相應(yīng)的內(nèi)臟癥狀。,二、流行病學(xué)資料,MG可發(fā)生于任何年齡。女為男的兩倍。發(fā)病

2、高峰，女為20～30歲，男為50～70歲。25％病人于21歲前起病。其罹病率為2/10萬～10/10萬。,三、發(fā)病機(jī)理,發(fā)病機(jī)理,,,（一）AChR Ab起重要作用　85％MG病人血中有AChRAb，其Ab滴度與臨床病情相關(guān)；新生兒MG出生時血AChRAb高，病情重，幾天后Ab滴度下降，病情減輕；MG病人血漿交換后，其病情隨AChRAb滴度下降而好轉(zhuǎn)，若把其血漿，或由其血漿提取的IgG或AChRAb輸回，則其病情復(fù)惡化 ；用由電鰻提取

3、所得AChR主動免疫家兔實驗性變態(tài)反應(yīng)性EAMG，其血AChRAb也高；若把由MG病人或EAMG動物血中提取的AChRAb，輸入實驗動物，則可致MG的被動轉(zhuǎn)移。這些提示：AChRAb可致MG且與病情相關(guān)。在MG病人，尤其是被動轉(zhuǎn)移EAMG動物NMJ處突觸后膜上，用免疫病理學(xué)方法，可檢出AChRAb。這些提示AChRAb是通過NMJ處突觸后膜上AChR而致MG。,AChR Ab的作用機(jī)理與AChR和Ach結(jié)合部位相結(jié)合，競爭性地直接抑

4、制Ach的結(jié)合；與AChR上非Ach結(jié)合部位結(jié)合，通過空間妨礙作用，間接抑制Ach的結(jié)合；通過Ab介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，而破壞AChR。也有可能抗AChR周圍突觸后膜的Ab，通過激活補(bǔ)體，破壞該部突觸后膜，結(jié)果AChR脫落。,（二）細(xì)胞免疫參與,用AChR刺激MG病人周圍血淋巴細(xì)胞的淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗，結(jié)果提示MG病人體內(nèi)有針對AChR的特異性細(xì)胞免疫。MG病人周圍血淋巴細(xì)胞亞群有變化，用提純的特殊淋巴細(xì)胞亞群，可行MG的被動轉(zhuǎn)移。說

5、明細(xì)胞免疫確參與MG的發(fā)病機(jī)理。,（三）補(bǔ)體參與,MG病人血中總補(bǔ)體量減少與MG病情惡化有關(guān)；MG病人與EAMG動物NMJ處突觸后膜上有補(bǔ)體沉積。這些提示補(bǔ)體與MG有關(guān)。若把AChRAb輸入補(bǔ)體耗盡了的實驗動物，則不能致EAMG的被動轉(zhuǎn)移。這提示補(bǔ)體也參與MG的發(fā)病機(jī)理。,（四）自身免疫性疾?。╝utoinmmune disease, AID）,MG病人身上?？蓽y出其他自身抗體，且多伴其他自身免疫性疾病，如：橋本甲狀腺炎、胰島素依賴性糖

6、尿病、干燥綜合征等；其胸腺多有增生。這些提示MG可能與自身免疫有關(guān)。,（五）自身免疫的起動,具有某些遺傳素質(zhì)易感個體的胸腺肌樣上皮細(xì)胞感染了某種病毒而成上皮樣細(xì)胞，其表面出現(xiàn)的新的抗原決定簇，刺激機(jī)體發(fā)生免疫應(yīng)答（細(xì)胞和體液免疫）。此種上皮樣細(xì)胞表面新的抗原決定簇與AChR間有交叉免疫性，此種新產(chǎn)生的免疫應(yīng)答也針對AChR。于是起了針對NMJ處突觸后膜上AChR的自身免疫。,四、臨床表現(xiàn),（一）首發(fā)癥狀,50～60％患者首先眼外肌受累，

7、1981年Grob報道首發(fā)眼瞼下垂25％，復(fù)視25％。首發(fā)為肢體無力如下，下肢無力13％，上肢無力3％。首發(fā)為延髓肌受累如下，表情呆板、面頰無力3％，構(gòu)音困難、進(jìn)食嗆咳1％。,（二）臨床特點,⑴ 肌無力一般只累及隨意?、?肌無力癥狀呈波動性⑶ 肌腱反射開始正常，反復(fù)叩擊則肌腱反射迅速減弱。而受累肌則開始即可能減弱⑷ 經(jīng)過較長時間，可發(fā)生自行部分緩解，但完全緩解少見⑸受累骨骼肌分布不能按神經(jīng)支配來解釋⑹每一病例的肌無力的分布

8、可不對稱及程度可不相同,五、臨床分型,（一） Osserman分型,Ⅰ型：單純眼肌型，始終眼外肌受累。激素等治療反應(yīng)佳，預(yù)后佳。 Ⅱ型：輕、中度全身型，有四肢受累。早期治療反應(yīng)好，預(yù)后好。 Ⅱa型：四肢受累較輕，無球部受累；Ⅱb：四肢受累較重，有球部受累。 Ⅲ型： 急性進(jìn)展型，病程短于半年發(fā)展至延髓、肢帶、軀干及呼吸肌的嚴(yán)重肌無力。治療反應(yīng)較差，預(yù)后較差。 Ⅳ型：晚發(fā)重度全身型，病程長于半年，常由Ⅰ 、Ⅱa、 Ⅱb型等經(jīng)數(shù)

9、年～數(shù)十年發(fā)展而來。治療反應(yīng)差，預(yù)后差。 Ⅴ型：肌萎縮型 ，即在起病半年內(nèi)即開始肌萎縮。 少年型 ：以單純眼肌型多見先天型 ：嬰兒期發(fā)病，有家族史，屬常染色體隱性遺傳，癥狀嚴(yán)重新生兒型 ：48小時出現(xiàn)癥狀，持續(xù)數(shù)日～數(shù)周，逐步改善至痊愈,,⑴ 成人型,⑵ 兒童型,,COMPSTON分型 Ⅰ型：伴有胸腺瘤的MG 男女發(fā)病率相當(dāng) Ⅱ型：不伴有胸腺瘤且40歲以下的MG 女性多見 Ⅲ型：不伴有胸腺瘤且40歲以上

10、的MG 男性多見,（二） 其它分型,呂傳真 單純眼肌型 延髓肌型 成人型 全身肌無力型 脊髓肌型 肌萎縮型 兒童型

11、 新生兒型,,蔣雨平 單純眼肌型 延髓肌型 四肢及軀干型 全身型 肌萎縮型

12、 新生兒一過型,,成人型,六、伴發(fā)疾病,⑴ 胸腺病變 胸腺瘤和胸腺增生。一般而言，伴胸腺瘤的患者較重。,。,,,,⑵1960年，發(fā)現(xiàn)可伴有其它自身免疫性疾病 如橋本甲狀腺炎、胰島素依賴性糖尿病、干燥綜合征 、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、SLE、自身免疫性胃炎、惡性貧血、多發(fā)性肌炎、硬皮病、腎炎、自身免疫性血小板減少等。⑶心臟病變 1984年，Hofstad發(fā)現(xiàn)16％MG有心律失常，尸解發(fā)現(xiàn)局限性心肌炎

13、，也有報道左心室功能損害。⑷ 其它 MS、胸腺瘤之外的腫瘤、EP等,七、實驗室檢查,ACHR-Ab檢測陽性率70～90％，伴有胸腺瘤的達(dá)76～93％，全身型達(dá)85～90％，而單純眼肌型為36～54％。一般無假陽性。胸腺CT發(fā)現(xiàn)胸腺瘤及胸腺增生，常見于40歲以上患者。電生理發(fā)現(xiàn)低頻衰減陽性，正常情況下，神經(jīng)的重復(fù)電刺激使每一次神經(jīng)沖動釋放AChR量減少，盡管其ACh量減少，仍能保證正常的NMJ傳導(dǎo)（其安全系數(shù)為3或4）。但MG病人

14、由AChR數(shù)目減少，安全系數(shù)降低，正常重復(fù)電刺激所致正常生理性ACh釋放減少，也會使NMJ處傳導(dǎo)障礙。40％～90％MG病人結(jié)果陽性，以全身型明顯。,六、診斷,（一）病史及臨床表現(xiàn)。（二）疲勞試驗 受累骨骼肌活動后肌無力明顯加重。（三）ACHR-Ab檢測 特異性達(dá)99％，敏感性達(dá)88％。但正常者不能排除。 （四）低頻衰減試驗 達(dá)10～20％為陽性，約80％的患者出現(xiàn)陽性結(jié)果。 （五）縱隔的放射學(xué)檢查　10％MG病人，尤

15、為老年病人，伴胸腺瘤。相當(dāng)一部分病人，尤為青年女病人，伴胸腺增生。協(xié)和醫(yī)院組61例眼型病人中，胸腺放射學(xué)所見17例（27.87％）正常，12例（19.67％）增生，32例（52.46％）腫瘤。胸腺瘤病人，62％可被正側(cè)位胸片檢出。胸腺的CT掃描與病理的符合率高達(dá)94％。縱隔檢查雖無肋于MG診斷，但明確胸腺有腫瘤或增生，早期摘除，對MG治療也有一定好處。,（六）ChEI試驗 1.騰喜龍試驗　騰喜龍是短效的ChEI，能迅速使肌無力好轉(zhuǎn)，故

16、特別適用于MG的診斷和鑒別診斷。每支10mg，用OT針筒靜脈注射，先注入1mg觀察2min；若無效再注入3mg觀察2min；若仍無顯效則把余6mg全注入。2.甲基硫酸新斯的明　0.5～2.0mg肌內(nèi)注射。起效較慢，10～30min達(dá)最高峰，作用持續(xù)2h。因其M-膽堿副作用較大，故需用阿托品對抗，一般主張用阿托品0.5mg與新斯的明一起肌內(nèi)注射，也有提出在肌注新斯的明前10min靜脈注射阿托品0.4～0.6mg。取病人無力最明顯的幾個肌群

17、作觀察指標(biāo)，共觀察60min。,,（七）局部箭毒試驗　箭毒能與AChR上的ACh結(jié)合部位競爭性結(jié)合，使有效AChR數(shù)減少，安全系數(shù)下降而發(fā)生傳導(dǎo)阻滯。早年曾用全身性箭毒試驗，即用正常致麻痹劑量的1/10d-筒箭毒（16mg/kg，靜脈注射），已能使MG病人麻痹。已被廢棄，因這可能危及MG病人的生命。近年有些MG中心用局部箭毒試驗。用壓脈帶束于上臂，使壓力高于動脈收縮壓，以阻斷該前臂的動脈血流，而后把0.3mgd-筒箭毒稀釋于20ml生理

18、鹽水中靜脈注射，于遠(yuǎn)端的正中和尺神經(jīng)作超強(qiáng)重復(fù)電刺激，結(jié)果95％全身型MG病人可獲陽性結(jié)果。盡管這較安全，還是應(yīng)當(dāng)備用呼吸器等。,七、鑒別診斷,與癌性肌無力鑒別,鑒別項 MG Lambert-Eaton年齡 青少年，多50歲性別 女性居多 男性居多

19、伴發(fā)疾病 其他自身免疫性疾病 2/3伴癌癥，尤以肺Ca患肌分布 多有眼外肌受累 下肢>上肢，近端>遠(yuǎn)端 顱神經(jīng)支配肌受累 顱神經(jīng)支配肌多不受累疲勞試驗 ＋

20、 －藥物試驗 ＋ 可以＋，但多數(shù)－ACHR-Ab檢測 80％＋ －電生理試驗 低頻、高頻下降>10% 低頻下降100~200％胸腺CT 腫瘤、增生、退化不良

21、 －腱反射 開始正常，迅速減退/消失 開始減退/消失 小腦功能 正常 30％存在異常 及感覺異常治療 ChEI等 鹽酸胍乙啶、手術(shù)等,,,,與其它疾病鑒別,多發(fā)性肌炎

22、周期性麻痹進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良肉毒桿菌毒素中毒進(jìn)行性延髓麻痹,八、危象及鑒別,定義,由于肌無力致呼吸、吞咽困難而不能維持基本生活及生命體征者,肌無力危象 ：由于膽堿能不足引發(fā)的危象膽堿能危象 ：由于膽堿能過剩引發(fā)的危象反拗性危象 ：由于抗膽堿藥失敏引發(fā)的危象,分類,危象鑒別,鑒別項 肌無力危象 膽堿能危象 反拗性危象 發(fā)生率 多

23、 少 少 誘因 感染、分娩、氨基甙、 抗膽堿能藥過量 不明 解熱消炎藥等 出汗 少 多 不

24、定 流涎 無 多 不定 腹痛 無 明顯 無 肉跳 無 明顯

25、 無 瞳孔 大 小 正常 ChEI反應(yīng) 改善 加重 無反應(yīng) 阿托品 無效/加重 改善 無效,

26、,,,九、治療,（一）對癥治療,ChEI藥物：新斯的明、吡啶斯的明、酶抑寧等。以吡啶斯的明最常用，副作用較小。30-60mg/次，3-5次/日，溴化新斯的明15-90mg/次，3-5次/日。對心率過慢，心律不齊，機(jī)械性腸梗阻以及哮喘患者均忌用或慎用。國外有報道， 應(yīng)用溴地斯的明治療神經(jīng)源性無張力性膀胱，患者73歲，10mg/d，連續(xù)2年以上，因中毒致膽堿能危象。,（二）對因治療,免疫抑制劑：根據(jù)免疫功能情況分別應(yīng)用：如①口服強(qiáng)的松45

27、-80mg次/日，持續(xù)3-5個月。②靜滴環(huán)磷酰胺200mg，與VitB6 100-200mg一起加入10%葡萄糖250ml中，1次/2日，10次為一療程；或50mg口服每日2-3次。③硫唑嘌呤25-50mg口服，2-3次/日，并可長期與強(qiáng)的松聯(lián)合應(yīng)用。此外，也可用環(huán)孢菌素（6mg/kg/天）進(jìn)行治療。,（三）胸腺治療,藥物療效欠佳伴有胸腺腫大和危象發(fā)作的病人，可考慮胸腺切除術(shù)，但以病程較短（5年以內(nèi)）青年（35歲以下）女性病人的療效較佳

28、，完全緩解常在術(shù)后2-3年，有效率80%。但單純眼型療效差。對有胸腺瘤者，為防惡變，應(yīng)盡早手術(shù)。對不宜手術(shù)的年老體弱或惡性胸腺瘤患者，也可以深度X線，兆伏級X線或鈷60作放射源行胸腺放射治療，有效率約70%左右，病程越短（3年以內(nèi)），年齡越輕（40歲以下），療效越好，對兒童應(yīng)從嚴(yán)掌握。,伴胸腺瘤的MG手術(shù)問題 缺點 （1）術(shù)后AchRab增多，病情惡化， 達(dá)3

29、 年之久 （2）術(shù)后危象高達(dá)33%~52% （3）術(shù)中死亡率4.9% （4）術(shù)后遠(yuǎn)期療效病不理想，10年 存活率20%~48%,遠(yuǎn)期存活率,作者 雜志 例數(shù) 5年 10年 療法Wakata Eur Neurol 1993，33：11

30、5 15 73% 20% 手術(shù)石井升 胸部外科1993，46：54 13 73% 48% 手術(shù)倉重 胸部外科1993，46：61 20 78.6% 手術(shù)張志庸 中華腫瘤1994，16：375 49 65.4% 50%

31、 手術(shù)叢志強(qiáng) 中華神經(jīng)免疫1999，6：96 52 85.7% 33.3% 非手術(shù)叢志強(qiáng) 中華神經(jīng)1999，32：296 84 76.5% 54.5% 非手術(shù)非手術(shù)療法與手術(shù)療法相比，其遠(yuǎn)期存活率無明顯差異,,,,遠(yuǎn)期存活質(zhì)量作者 雜志 例數(shù) 完全緩解 藥物緩

32、解 療法Palmisni Eur Neurol 1993，34：78 111 10% 手術(shù)大內(nèi) 胸部外科1993，46：48 56 12.5% 35.7% 手術(shù) 石井升 胸部外科1993，46：54

33、13 0 （有效50%） 手術(shù)倉重 胸部外科1993，46：61 20 21.1% （有效63.2%） 手術(shù)楊明山 中華神經(jīng)1999，32：347 124 20.2% 19.4% 手術(shù)叢志強(qiáng) 中華神經(jīng)免疫1999，6：96 52

34、 15.4% 55.8% 非手術(shù)叢志強(qiáng) 中華神經(jīng)1999，32：296 84 36.9% 44% 非手術(shù) 從存活質(zhì)量來看，非手術(shù)與手術(shù)療法也無顯著差異,,,,對伴胸腺瘤的MG的對策,1、2期胸腺瘤： 盡可能久地采用非手術(shù)免疫抑制療法 3、4期胸腺瘤：

35、 手術(shù)徹底切除+免疫抑制療法 胸腺瘤對MG有免疫調(diào)節(jié)作用， 主要為免疫抑制作用！,（四）血液療法,有條件時可使用血漿替換療法：也可試用高效價丙種球蛋白100-200mg/kg，用生理鹽水500ml稀釋后靜滴，1次/周，共3-5次，但丙球具有抗原性，有肌注丙球引起變態(tài)反應(yīng)性腦炎的報導(dǎo)，故不宜濫用。,（五）中醫(yī)中藥療法,本病祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為屬脾腎虛損，故治以培脾補(bǔ)腎，益氣滋陰，常用補(bǔ)中益氣湯、

36、六味地黃丸或左歸丸主之，也有良好療效。,十、危象的處理,原則,肌無力危象是一種危急狀態(tài)，死亡率達(dá)15.4～50％。不管何種危象，處理原則完全相同： ⑴ 保持呼吸道通暢：當(dāng)自主呼吸不能維持正常通氣量時，必須盡早氣管切開和人工輔助呼吸。 ⑵ 積極控制感染：選用有效而足量的抗生素，感染控制的好壞與預(yù)后直接相關(guān)；反之，神經(jīng)功能有否恢復(fù)又是影響感染能否積極控制的重要條件。 ⑶ 皮質(zhì)固醇類激素（地塞米松、潑尼松、甲基強(qiáng)的松龍）

37、：大劑量（DXM：10～20mg/d 、MP：10～20mg/kg.d）逐步遞減法，可以大大降低病死率，縮短危象期。在足量抗生素應(yīng)用的前提下，及時存在肺部感染，仍應(yīng)給予激素治療。,⑷ 少用或不用ChEI藥物：胸腺切除后出現(xiàn)的危象，可以短期應(yīng)用5％GNS 500ml＋新斯的明1mg靜滴（<10D/Min），不可盲目加大劑量或加快滴速，以防心跳驟停。 ⑸ 嚴(yán)格氣管切開和鼻飼護(hù)理：保持呼吸道濕化，嚴(yán)防窒息和呼吸機(jī)故障。,妊娠時的治療