重癥肌無力治療藥物

1、重癥肌無力的藥物治療,藥劑科,一、概念二、流行病學資料三、臨床表現四、臨床分類,五、實驗室檢查六、診斷七、治療八、愈后,提 綱,一、概念,是一種由乙酰膽堿受體(AChR)抗體介導、細胞免疫依賴、補體參與,累及神經肌肉接頭突觸后膜,引起神經肌肉接頭傳遞障礙,出現骨骼肌無力的獲得性自身免疫性疾病。,重癥肌無力(myasthenia gravis,MG),極少部分MG 患者由抗-MuSK抗體、抗LRP4抗體介導。,二、流行病學

2、資料,年平均發(fā)病率約為8.0-20.0/10 萬人MG 在各個年齡階段 均可發(fā)病在40 歲之前,女性發(fā)病率高于男性在40-50 歲之間男女發(fā)病率相當在50 歲之后,男性發(fā)病率略高于女性,三、臨床表現,四、臨床分類（改良Osserman 分型）,Ⅰ型：眼肌型，病變僅局限于眼外肌，兩年之內其他肌群不受累Ⅱ型：全身型，有一組以上肌群受累 Ⅲ型：重度激進型，起病急、進展快。發(fā)病數周或數月內累及咽喉?。话肽陜壤奂昂粑?，伴或不伴眼外

3、肌受累,生活不能自理Ⅳ型：遲發(fā)重度型，隱襲起病，緩慢進展。兩年內逐漸進展，由Ⅰ、ⅡA、ⅡB 型進展，累及呼吸?、跣停杭∥s型，起病半年內可出現骨骼肌萎縮、無力,五、實驗室檢查,甲基硫酸新斯的明試驗成人肌內注射1.0-1.5mg，如有過量反應，可予以肌肉注射阿托品0.5mg，以消除其M 膽堿樣不良反應；兒童可按0.02-0.03mg/kg，最大用藥劑量不超過1.0mg。如檢測結果為陰性，不能排除MG的診斷肌電圖檢查低頻重復神經電

4、刺激(RNS)：服用膽堿酯酶抑制劑的MG患者需停藥12-18 小時后做此項檢查，但需要充分考慮病情單纖維肌電圖(SFEMG): SFEMG 不受膽堿酯酶抑制劑影響。相關血清抗體的檢測,六、診斷,(1)臨床表現某些特定的橫紋肌群肌無力呈斑片狀分布，表現出波動性和易疲勞性肌無力癥狀晨輕暮重，持續(xù)活動后加重，休息后緩解、好轉通常以眼外肌受累最常見(2)藥理學表現：新斯的明試驗陽性(3)神經電生理檢查：RNS(4)抗體,七、治療

5、,1、治療方法2、不同類型MG 患者的治療3、MG 患者合并其他疾病4、治療MG 過程中需注意的事項,七、治療---（1）治療方法,(1)膽堿酯酶抑制劑(2)免疫抑制藥物①糖皮質激素②硫唑嘌呤③環(huán)孢菌素A:④他克莫司(FK-506):⑤環(huán)磷酰胺⑥嗎替麥考酚酯(MMF)⑦抗人CD20 單克隆抗體(利妥昔單抗,Rituximab),(3)靜脈注射用丙種球蛋白(4)血漿置換(5)胸腺摘除手術治療(6)胸腺放射治療

6、(7)其他,(1)膽堿酯酶抑制劑（溴吡斯的明最常用）,適應癥：所有類型MG 的一線藥物，用于改善臨床癥狀，特別是新近診斷患者的初始治療，并可作為單藥長期治療輕型MG 患者 用法：獨長不宜單期使用膽堿酯酶抑制劑，其劑量應個體化，一般應配合其他免疫抑制藥物聯合治療。 膽堿酯酶抑制劑只能治標，不能改變其根本的免疫病理過程臨床上也觀察到病人隨病程延長往往需增加劑量直至用大劑量也無效副作用：惡心、腹瀉、胃腸痙攣、心動過緩和口腔及呼吸道分泌物增

7、多等?？梢约?54-2減輕癥狀,(2)免疫抑制藥物治療-糖皮質激素,糖皮質激素（醋酸潑尼松、甲基強的松龍、地塞米松）適應癥：是治療MG 的一線藥物。作用機制：強大的抗炎及免疫抑制作用。療效：可以使70%-80%的MG 患者癥狀得到顯著改善。副作用：約40%-50%的MG 患者肌無力癥狀在4-10 天內一過性加重并有可能促發(fā)肌無力危象；同時應注意類固醇肌病，補充鈣劑和雙磷酸鹽類藥物預防骨質疏松，使用抗酸類藥物預防胃腸道并發(fā)癥成年

8、全身型MG 和部分眼肌型MG 患者，盡快減少糖皮質激素的用量或停止使用、應早期聯合使用免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環(huán)孢素A 或他克莫司等,甲基強的松龍與醋酸潑尼松相比較起效快，無需肝臟轉化直接發(fā)揮抗炎作用。抗炎作用是醋酸潑尼松的1.25 倍，可迅速改善MG 臨床癥狀；甲基強的松龍與受體親和力高，免疫抑制作用是醋酸潑尼松的18 倍；副作用較少，對肝功能不全及聯合使用免疫抑制劑的MG 患者比較安全，療效可靠;藥物清除率不會因時間延長而增加，從而

9、藥物在體內可維持恒定濃度，避免其在體內維持劑量不足而影響療效甲潑尼龍是細胞色素P450酶（CYP）的底物，其主要經CYP3A4酶代謝。環(huán)孢霉素是CYP3A4 抑制劑（和底物）；環(huán)磷酰胺、 他克莫司是CYP3A4底物，同時使用環(huán)孢菌素和甲潑尼龍會引起代謝的相互抑制，這可能會增加其中一種藥物或者這兩種藥物的血漿濃度。一種藥物的不良反應同時使用兩種藥時，更可能會發(fā)生。（所以與這幾種藥物合用時可以減少激素的用量）,(2)免疫抑制

10、藥物治療-糖皮質激素,(2)免疫抑制藥物治療- 硫唑嘌呤,適應癥：是治療MG 的一線藥物。眼肌型MG 和全身型MG 皆可使用。用法：可與糖皮質激素聯合使用，短期內有效減少糖皮質激素用量，療效較單用糖皮質激素好，單獨使用硫唑嘌呤，雖有免疫抑制作用但不及糖皮質激素類藥物。可長期服用。副作用：特殊的流感樣反應、白細胞減少、血小板減少、消化道癥狀、肝功損害和脫發(fā)等,適應癥：用于治療全身型和眼肌型MG 的免疫抑制藥物，主要用于因糖皮質激素或硫

11、唑嘌呤不良反應或療效欠佳，不易堅持用藥的MG 患者。用法：環(huán)孢菌素A 也可早期與糖皮質激素聯合使用，如無嚴重副作用可長期和糖皮質激素聯合使用。監(jiān)測血漿環(huán)孢菌素A 藥物濃度副作用：腎功損害、血壓升高、震顫、牙齦增生、肌痛和流感樣癥狀等。,(2)免疫抑制藥物治療-環(huán)孢菌素A,適應癥：為一種強效的免疫抑制劑。本藥適用于不能耐受糖皮質激素和其他免疫抑制劑副作用或對其療效差的MG 患者,特別是RyR 抗體陽性的MG 患者。用法：也可與糖皮質

12、激素早期聯合使用，，如無嚴重副作用，可長期服用。檢測他克莫司血藥濃度并根據血藥濃度調整藥物劑量副作用：消化道癥狀、麻木、震顫、頭痛、血壓和血糖升高、血鉀升高、血鎂降低、腎功損害等。,(2)免疫抑制藥物治療- 他克莫司(FK-506),適應癥：用于其他免疫抑制藥物治療無效的難治性MG 患者及胸腺瘤伴MG 的患者。副作用：白細胞減少、脫發(fā)、惡心、嘔吐、腹瀉、出血性膀胱炎、骨髓抑制遠期腫瘤風險等。,(2)免疫抑制藥物治療-環(huán)磷酰胺,適應癥

13、：MMF 為治療MG 的二線藥物用法：也可早期與糖皮質激素聯合使用。不能與硫唑嘌呤同時使用副作用：MMF 與硫唑嘌呤和環(huán)孢菌素相比，較安全，對肝、腎毒副作用小。常見不良反應有胃腸道反應，表現為惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等。,(2)免疫抑制藥物治療-嗎替麥考酚酯(MMF),適應癥：利妥昔單抗可用來治療自身免疫性疾病 。在治療MG 時，適用于對糖皮質激素和傳統免疫抑制藥物治療無效的MG 患者，特別是抗-MuSK 抗體陽性的MG 患者。副作

14、用：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、支氣管痙攣、白細胞減少、血小板減少和進行性多灶性白質腦病等。,(2)免疫抑制藥物治療-抗人CD20 單克隆抗體,(利妥昔單抗,Rituximab),在使用上述免疫抑制劑和/或免疫調節(jié)劑時定期檢查肝、腎功能、血和尿常規(guī)等。如果免疫抑制劑對肝功能、腎功能、血常規(guī)和尿常規(guī)影響較大，或者出現不可耐受的副作用，則應停用或者選用其他藥物。對HBsAg 陽性且肝功能不全的MG 患者，應慎重應用免疫抑制劑或細胞毒性藥物治療，一般在治

15、療前2-4周應該使用核苷(酸)類似物(NAs)進行預防性治療。,(2)免疫抑制藥物治療-其他說明,1、單純眼肌型MG2、全身型MG:3、MG危象分類4、妊娠期MG5、抗-MuSK 抗體陽性的MG 患者,七、治療---（2）不同類型MG 患者的治療,1、單純眼肌型MG治療,80%以上的MG 患者以單純眼肌型起病，病初可使用膽堿酯酶抑制劑治療，劑量應個體化。如果療效不佳可考慮聯合應用糖皮質激素或甲基強的松龍沖擊治療。為了得到滿意

16、而穩(wěn)定的療效，病程早期可使用免疫抑制劑，與糖皮質激素聯合使用，可減少糖皮質激素的用量，減輕其副作用。,2、全身型MG治療,單用膽堿酯酶抑制劑不足以完全改善癥狀。在應用膽堿酯酶抑制劑的基礎上，早期聯合使用糖皮質激素和免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、他克莫司或嗎替麥考酚酯(MMF)等經甲基強的松龍沖擊治療后療效仍欠佳者，可考慮大劑量丙種球蛋白沖擊治療。,肌無力危象 ：由于膽堿能不足引發(fā)的危象膽堿能危象 ：由于膽堿能過剩引發(fā)的危象反拗

17、性危象 ：由于抗膽堿藥失敏引發(fā)的危象,3、MG危象分類,,鑒別項 肌無力危象 膽堿能危象 反拗性危象 發(fā)生率 多 少 少 誘因 感染、分娩、氨基甙、 抗膽堿能藥過量 不明

18、 解熱消炎藥等 出汗 少 多 不定 流涎 無 多 不定 腹痛

19、 無 明顯 無 肉跳 無 明顯 無 瞳孔 大 小

20、 正常 ChEI反應 改善 加重 無反應 阿托品 無效/加重 改善 無效,鑒別方法,,MG 患者懷孕后對癥狀有何影響目前尚無明確定論。多數MG 患者的病情不會加重，也不會影響分娩的時間和方式懷孕期間使用膽堿

21、酯酶抑制劑和糖皮質激素相對安全,4、妊娠期MG,藥 名,一般而言，AChR 抗體陰性而抗-MuSK抗體陽性的全身型MG 患者，對膽堿酯酶抑制劑、糖皮質激素和免疫抑制劑療效較差，目前尚無特殊治療方法。血漿置換可短期緩解肌無力癥狀。個案報道，抗-CD20 單抗可能對此類型肌無力有效；多次行胸腺摘除手術可使部分抗-MuSK 抗體陽性的MG 患者從中獲益。,5、抗-MuSK 抗體陽性的MG 患者,MG 患者可合并Graves 病、多發(fā)性肌炎

22、、多發(fā)性硬化、干燥綜合癥、周期性麻痹、Hashimoto 病、類風濕性關節(jié)炎、系統性紅斑狼瘡、Guillain-Barré綜合征、再生障礙性貧血等疾病部分患者還可能累及心肌，表現為心電圖異常、心律失常等因此，在積極治療MG 的同時，還要兼顧可能合并的其他疾病,七、治療---（3） MG 患者合并其他疾病,MG 患者慎用的藥物包括：部分心血管藥物：利多卡因、奎尼丁、ß-受體阻滯劑、異搏定等部分抗癲癇藥物：如苯妥

23、英鈉、乙琥胺等抗精神病藥物：氯丙嗪、碳酸鋰、地西泮、氯硝西泮等麻醉藥物 ：肌松劑（箭毒、D-筒箭毒堿）膜穩(wěn)定劑（奎寧、奎尼丁、乙酰內脲類、普魯卡因酰胺；安定、嗎啡、鎮(zhèn)定劑等呼吸抑制劑部分抗風濕藥物：青霉胺、氯喹等,七、治療---（4）治療MG 過程中需注意的事項,MG 患者慎用的抗生素類藥物多粘菌素類，包括多粘菌素A、B和粘菌四環(huán)素族抗生素氨基糖甙類抗生素其他：有紫霉素、林可霉素、克林霉素、萬古霉素和桿菌肽MG 患者可用

24、的抗生素類藥物青霉素類抗生素，如青霉素、氨芐青霉素、羧芐青霉素。頭孢菌素類抗生素，如先鋒必，頭孢三嗪、頭孢噻肟鈉。大環(huán)內酯類抗生素，如紅霉素、白霉素、阿奇霉素、交沙霉素等。,七、治療---（4）治療MG 過程中需注意的事項,八、愈后,眼肌型MG 患者中10%-20%可自愈，20%-30%始終局限于眼外肌，而在其余的50%-70%中，絕大多數(>85%)可能在起病3 年內逐漸累及延髓和肢體肌肉，發(fā)展成全身型MG。約2/3 的患