哮喘合理用藥

1、一、哮喘概述,支氣管哮喘是常見慢性呼吸系統(tǒng)疾病，以氣道可逆性阻塞和氣道反應(yīng)性增高為主要特征.,,是支氣管平滑肌痙攣和支氣管黏膜炎癥引起的分泌物增多和黏膜水腫所致的小氣道阻塞的結(jié)果。,,近年來，隨著對(duì)過敏、炎癥與迷走神經(jīng)對(duì)氣道調(diào)節(jié)作用的進(jìn)一步解釋，平喘藥已向抗炎、抗感染、抗過敏、抗炎前介質(zhì)、抗膽堿功能等多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)展．,,抑制氣道炎癥及炎癥介質(zhì)是哮喘治療的根本。,二、常用藥物,治療哮喘的藥物又稱平喘藥主要作用于哮喘發(fā)病的不同環(huán)節(jié)．以緩解或

2、預(yù)防哮喘發(fā)作。,(一)分類,1．作用機(jī)制分類β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑M膽堿受體拮抗劑磷酸二酯酶抑制劑過敏介質(zhì)阻釋劑白三烯受體拮抗劑腎上腺皮質(zhì)激素等六類。,2．作用特點(diǎn)分類,分為兩大類具有抗炎作用的癥狀緩解作用的,3．給藥途徑分類,平喘藥從給藥途徑可分為吸人、口服及靜脈應(yīng)用等幾類。吸入為平喘藥最典型，也是最常用給藥途徑，適用于哮喘的各期和各級(jí)；經(jīng)口服及靜脈的全身給藥方式亦適用于各類平喘藥。,,腎上腺皮質(zhì)激素和β1受體激

3、動(dòng)劑根據(jù)病情程度不同可以吸入、口服及靜脈給藥；M膽堿受體拮抗劑多為吸入給藥；白三烯受體拮抗劑則通?？诜o藥。,本類藥物因激動(dòng)ß受體，激活腺苷酸環(huán)化酶而增加平滑肌細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度．從而使平滑肌松弛。對(duì)各種刺激引起支氣管平滑肌痙攣有強(qiáng)大的舒張作用。,(二) ß腎上腺素受體激動(dòng)藥,2．作用特點(diǎn),臨床用藥已從非選擇性的β受體激動(dòng)劑轉(zhuǎn)向選擇性較高的β2受體激動(dòng)劑。選擇性β2受體激動(dòng)劑在治療量對(duì)呼吸道選擇性高，不良反應(yīng)

4、少，是哮喘首選的對(duì)癥治療藥。,3．不良作用,β2受體激動(dòng)劑已廣泛用于支氣管哮喘的治療，受到臨床歡迎，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)該類藥物在治療哮喘時(shí)尚存以下一些問題。,,（1）快速減敏在反復(fù)或長期使用β2受體激動(dòng)藥時(shí)，可產(chǎn)生快速減敏(即耐受性) 合并使用腎上腺皮質(zhì)激素可改善β2受體激動(dòng)藥的快速減敏。,（2）肺功能下降,主要是因?yàn)殡S劑量增加．β2受體興奮劑對(duì)哮喘特異性的若干炎癥介質(zhì)的激動(dòng)作用增強(qiáng)，造成氣道損傷．使氣道壁對(duì)抗原的滲透敏感，抗原負(fù)荷增加，加劇

5、炎癥反應(yīng)，使肺功能迅速下降。,,（3）氣道反應(yīng)增高 使用β2受體激動(dòng)藥數(shù)周后，可引起氣道反應(yīng)性（BHR）增高，BHR改變與哮喘病死率增加有關(guān)。（4）誘發(fā)心律不齊或反常性支氣管痙攣 即在使用β2受體激動(dòng)藥不久后，在支氣管擴(kuò)張作用的高峰時(shí)，可能發(fā)生支氣管痙攣。,4．常用藥物,（1）β腎上腺素受體激動(dòng)劑 麻黃堿腎上腺素異丙腎上腺素,腎上腺素(adrenaline) 對(duì)ɑ和ß受體都有強(qiáng)大激動(dòng)作用。 舒

6、張支氣管主要由于激動(dòng)ß受體。 ɑ受體激動(dòng)可使支氣管粘膜血管收縮，減輕水腫，有利氣道暢通。,,由于呼吸道黏膜靜脈α受體激動(dòng)，引起靜脈過度收縮，毛細(xì)血管壓增加，黏膜水腫及充血反應(yīng)加重。長期應(yīng)用患者，呼吸道黏膜水腫和充血現(xiàn)象更為多見。此外激動(dòng)α受體尚能引起呼吸道平滑肌收縮，促進(jìn)肥大細(xì)胞等釋放過敏介質(zhì)，因此，腎上腺素激動(dòng)α受體作用反能減弱其平喘效應(yīng)。,,對(duì)心臟β1受體的激動(dòng)作用可引起心動(dòng)過速，也可引起心律失常,嚴(yán)重的可

7、發(fā)展為心室顫動(dòng)。多數(shù)哮喘發(fā)作時(shí)，心率已加快，注射腎上腺素后心率更為加速，有其危險(xiǎn)性，加之血管α受體激動(dòng)，可引起血壓明顯升高，加重心臟負(fù)擔(dān)。,,腎上腺素的心臟不良反應(yīng)限制了其在哮喘治療中的應(yīng)用。已逐漸被選擇性β2受體激動(dòng)劑所取代。僅作皮下注射，以緩解支氣管哮喘急性發(fā)作。,麻黃堿,作用:與腎上腺素相似，特點(diǎn):緩慢、溫和、持久。用途:輕癥哮喘和預(yù)防哮喘發(fā)作。不良反應(yīng):短期反復(fù)使用可致快速耐藥性現(xiàn)象，作用減弱，停藥數(shù)小時(shí)可恢復(fù)。,異

8、丙腎上腺素,特點(diǎn):選擇作用于ß受體，對(duì)ß1和ß2受體無選擇性。作用:平喘作用快而強(qiáng)大，可吸入給藥。用途:主要用于支氣管哮喘急性發(fā)作。,,不良反應(yīng):心率增快、心悸、肌震顫等不良反應(yīng)較多。對(duì)有嚴(yán)重缺氧或劑量太大的易致心律失常，甚至心室顫動(dòng)、突然死亡。,(2) ß2受體激動(dòng)劑 本類藥物對(duì)ß2受體有較強(qiáng)選擇性，對(duì)ß1受體無作用。采用吸入給藥法幾乎無心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)。但劑量

9、過大．仍可引起心悸、頭暈、手指震顫等。,臨床常用藥物,沙丁胺醇特布他林克侖特羅丙卡特羅等,沙丁胺醇(舒喘靈),特點(diǎn):對(duì)ß2受體作用強(qiáng)于ß1受體，興奮心臟作用僅為異丙腎上腺素的1／10。給藥途徑:可口服、氣霧吸入或靜脈滴注等多種途徑給藥,,制止發(fā)作多用氣霧吸入，可迅速緩解癥狀.預(yù)防發(fā)作或控制癥狀則可口服.靜脈注射或滴注的平喘效果并不比氣霧吸入好，作用持續(xù)時(shí)間反而縮短，手足震顫的副作用多見，故一般不予采用。,

10、,氣霧吸人給藥,作用最快，對(duì)心臟影響最小。而口服需在血藥濃度達(dá)到有效水平時(shí)，方能發(fā)揮作用，并對(duì)心臟有一定的不良反應(yīng)，故目前推薦氣霧吸人給藥。,用途:,適用:防治支氣管哮喘喘息性支氣管炎肺氣腫病人的支氣管痙攣,特布他林(tertaline) 作用與沙丁胺醇相似既可口服，又可注射選擇作用于ß2受體藥中唯一能作皮下注射的藥物。,,克倫特羅(clenbuterol) 強(qiáng)效選擇性ß2受體激動(dòng)劑．松弛支氣管平滑

11、肌作用為沙丁胺醇的100倍。心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)較少。,,福莫特羅(formoterol)沙美特羅(salmeterol)均為長效選擇性ß2受體激動(dòng)藥.作用強(qiáng)而持久。,(三)茶堿(theophylline),茶堿難溶于水，為提高水活性，制成復(fù)鹽為氨茶堿茶堿常用的是與不同鹽或堿基（如乙二胺、膽堿、甘氨酸鈉）形成的復(fù)鹽，如氨茶堿（aminophylline）、膽茶堿（cho1ine theophylline）等。等供臨床應(yīng)用

12、。,1．作用機(jī)制,通過抑制磷酸二酯酶對(duì)CAMP的降解作用，從而抑制各種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放。茶堿促進(jìn)內(nèi)源性腎上腺素與去甲腎上腺素的釋放，間接導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張.降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度而產(chǎn)生呼吸道擴(kuò)張作用。,2．作用特點(diǎn),舒張支氣管平滑肌作用強(qiáng)心、利尿.擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、興奮呼吸中樞和呼吸肌等作用。低濃度血藥（5～10g／L）茶堿具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。,3.臨床用途,口服給藥包括氨茶堿和控（緩）釋型茶堿，用于輕中度哮喘發(fā)作和維持治

13、療(一般劑量為一日6～10mg／kg?？诜髸円寡帩舛绕椒€(wěn)，平喘作用可維持12～24h，尤其適用于夜間癥狀控制。),,口服氨茶堿平喘可致惡心、嘔吐、所以應(yīng)用日漸減少.在急性哮喘病例，可采用氨茶堿靜脈注射，能受到較好效果，1次0.25～0.5g，以25％或50％葡萄糖注射液20～40ml稀釋后緩慢注射，推注不少于5min,,茶堿的安全范圍較小，影響茶堿代謝的因素較多.尤其是靜脈注射太快或濃度過高可易引起心律失常、血壓驟降、興奮不安甚

14、至驚厥。 嚴(yán)重者易致突然死亡.,茶堿緩釋制劑,口服茶喊緩釋制劑時(shí)不宜嚼服，宜飯后或同服氫氯氧化鋁。其優(yōu)點(diǎn):(1).血藥濃度保持在安全、有效的范圍內(nèi)；,,(2).提高生物利用度，一般可達(dá)98.5％以上；(3).可以減少服藥前、后引起的血漿中茶堿濃度的較大波動(dòng)；(4).可減少對(duì)胃腸的局部刺激，并減少了服藥次數(shù)及不良反應(yīng)。,,藥物相互作用,（1）酸性藥物可增加其排泄，堿性藥物可減少其排泄。,,（2）大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素、林可霉素及部分喹

15、諾酮類可使氨茶堿代謝受阻，清除率降低、半衰期延長，血藥濃度增加，療效和毒性均增強(qiáng)，合用時(shí)氨茶堿應(yīng)減量并監(jiān)測血藥濃度；,,紅霉素可抑制茶堿在肝臟的代謝，能使氨茶堿消除率減少20％～25％，通常兩藥合用2～3d后體內(nèi)氨茶堿開始蓄積，其結(jié)果:茶堿的血藥濃度明顯升高，可達(dá)40％，導(dǎo)致茶堿的毒性反應(yīng).應(yīng)減少氨茶堿劑量25％，以防中毒。,,喹諾酮類中環(huán)丙沙星、依諾沙星與茶堿配伍用，使茶堿濃度明顯升高合用時(shí)應(yīng)減少氨茶堿用量25％～33％。,應(yīng)用

16、原則,（1）支氣管舒張作用 茶堿發(fā)揮支氣管舒張作用一般血藥濃度達(dá)6mg／L以上，不超過20mg／L，超過這一濃度副作用發(fā)生率明顯增加.,,達(dá)到30mg／L可發(fā)生心律紊亂，40mg／L可能致死，因此認(rèn)為茶堿發(fā)揮支氣管擴(kuò)張作用血漿濃度安全范圍為10～20mg／L。最好采用個(gè)體化給藥并結(jié)合血藥濃度監(jiān)測，維持茶堿濃度在6～15mg／L之間較為理想。,其維持量的計(jì)算方法,①伴有肝硬化、心功能不全、肺心病患者，按0.3mg／（kg·h

17、）計(jì)算；②對(duì)于代謝較慢的老年人（﹥60歲），按0.5mg／（kg·h）計(jì)算；③對(duì)于代謝較快的青壯年人，按0.7mg／（kg·h）計(jì)算。,,危重哮喘的治療 在本次病史中未用過茶堿者，首劑可給予5mg／kg的負(fù)荷量，并將其加入25％～50％葡萄精注射液20～40ml中稀釋緩慢靜注，以盡快達(dá)到有效血藥濃度。,,服用普通制劑 最好按8h間隔用藥，以保證夜間血藥濃度相對(duì)較高，抑制患者夜間氣道炎癥及氣道痙攣。,多索茶堿,特

18、點(diǎn):1.藥理作用不及茶堿強(qiáng).2.具有茶堿所沒有的鎮(zhèn)咳作用，作用時(shí)間長.3.胃腸道刺激較小，口服易耐受.。,(四)、M膽堿受體阻斷藥各種刺激引起內(nèi)源性乙酰膽堿的釋放在誘發(fā)哮喘中有重要作用。,1．作用機(jī)制,近年來提出了哮喘發(fā)病的M膽堿受體功能亢進(jìn)學(xué)說，即哮喘患者多表現(xiàn)出膽堿能神經(jīng)功能偏亢，M膽堿受體拮抗劑可以抑制這一現(xiàn)象。,2．作用特點(diǎn),目前應(yīng)用阿托品的各種衍生物，如異內(nèi)托溴銨、氧托溴銨等，具有較高的氣道選擇性，有較強(qiáng)的支氣管平滑

19、肌舒張作用，而對(duì)呼吸道腺體和心血管系統(tǒng)的作用不明顯。,,其舒張支氣管的作用比β2受體激動(dòng)劑弱.起效也較慢.但長期使用不易產(chǎn)生耐藥.對(duì)老年人的療效不低于年輕人。,,與β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合直用具有協(xié)同、互補(bǔ)作用。本品對(duì)有吸煙史的老年哮喘患者較為適宜.但對(duì)妊娠早期婦女和患有青光眼或前列腺肥大的患者應(yīng)慎用。,3．常用藥物,（1）異丙托溴銨 阻斷氣道平滑肌上M3膽堿受體，導(dǎo)致氣道平滑肌松弛，氣道擴(kuò)張。引起心率加速的劑量為支氣管擴(kuò)張劑量

20、的100～500倍故吸人治療量的異丙托溴銨對(duì)心血管不會(huì)產(chǎn)生影響。,異丙托溴銨,起效較慢平喘效果不如β腎上腺素受體激動(dòng)藥不宜作為一線治療藥，主要用于不能耐受其他支氣管擴(kuò)張藥 的患者,異丙托溴銨,氣霧劑和霧化溶液兩種劑型不良反應(yīng)少見，長期應(yīng)用不會(huì)產(chǎn)生耐受現(xiàn)象。但可提高氣道對(duì)擬膽堿藥（如氨甲酰膽堿等）的反應(yīng)性.,氧托溴銨,是一新的抗膽堿類平喘藥，口服后不易從胃腸道吸收，主要采用氣霧吸入給藥。氣霧吸人后，對(duì)氣道平滑肌具有較強(qiáng)的松弛

21、作用。,氧托溴銨,防止夜間哮喘比較適宜(由于作用持續(xù)時(shí)間長)。與β腎上腺素受體激動(dòng)劑交替使用?？墒盏狡鹦Э?、作用維持時(shí)間長的較好療效。,溴化泰烏托品,新近上市的長效抗膽堿能藥物，對(duì)M3受體具有選擇性抑制作用，僅需一日1次吸入給藥。,（五）過敏介質(zhì)阻釋劑,又稱抗組胺藥，是指一類具有炎癥細(xì)胞膜保護(hù)作用或炎療介質(zhì)阻斷作用的藥物.,,主要作用是阻止過敏反應(yīng)靶細(xì)胞釋放過敏介質(zhì)，從而防止支氣管哮喘癥狀的發(fā)生。此類藥物的發(fā)現(xiàn)在哮喘的藥物治療中是一

22、大進(jìn)展，使平喘藥從支氣管擴(kuò)張作用單環(huán)節(jié)向多環(huán)節(jié)發(fā)展。,1．作用機(jī)制,是以色甘酸鈉為代表的一類新型平喘藥.主要作用機(jī)制是穩(wěn)定肺組織肥大細(xì)胞膜。阻止過敏反應(yīng)靶細(xì)胞釋放過敏介質(zhì)，從而防止支氣管哮喘癥狀的發(fā)生。降低哮喘患者的氣道高反應(yīng)性。,2．作用特點(diǎn),這類藥物的平喘作用起效較慢，不適用于急性發(fā)作期間的治療對(duì)合并過敏性鼻炎的季節(jié)性哮喘患者有一定平喘作用。,3．常用藥物,過敏介質(zhì)阻釋劑分為兩類:炎癥細(xì)胞穩(wěn)定劑組胺受體阻斷劑,（1）炎癥細(xì)

23、胞穩(wěn)定劑,這類藥物既無支氣管擴(kuò)張作用，也無炎癥介質(zhì)的阻作用.其主要作用機(jī)制為對(duì)炎癥細(xì)胞膜的穩(wěn)定作用，抑制炎癥細(xì)胞因各種因素引起的釋放作用，從而起到預(yù)防哮喘發(fā)作的作用.,常用的有色甘酸鈉和奈多羅米鈉等。,① 色甘酸鈉（SCG）：尤其適用于季節(jié)性哮喘發(fā)作的預(yù)防。對(duì)于運(yùn)動(dòng)型哮喘病人可于運(yùn)動(dòng)前10～15min定量吸入2～4噴。有較好的療效。,成人慢性哮喘:長期使用SCG可明顯減少糖皮質(zhì)激素和β2受體激動(dòng)劑等藥物的用量，減少癥狀積分和改善肺

24、功能。,,,不良反應(yīng)較多見，包括支氣管痙攣、咳嗽、咽部刺激、胸部壓迫感等。極個(gè)別病人會(huì)誘導(dǎo)哮喘發(fā)作。嚴(yán)重不良反應(yīng)可能有喉頭水腫、血管神經(jīng)性水腫等。,奈多羅水鈉（NS）,與SCG(色甘酸鈉)比較，NS在短期用藥（少于8周）時(shí)可見到明顯療效.NS可明顯減少糖皮質(zhì)激素和β2受體激動(dòng)劑等藥物的用量，減少癥狀積分和改善肺功能。,,長期用藥對(duì)于大多數(shù)輕、中度哮喘患者有比較肯定的療效?？勺鳛檩p、中度哮喘的一線用藥.,（2）組胺受體阻斷劑,這一

25、類中用于哮喘的代表藥物為酮替芬。酮替芬兼有H1受體阻斷和抗炎抗過敏作用,,其藥理作用1.抗過敏、抑制肥大細(xì)胞釋放組胺；2.抗炎、抑制中性粒細(xì)胞的游走、趨化、合成和釋放化學(xué)介質(zhì)；3.增強(qiáng)或協(xié)同β2激動(dòng)藥,臨床主要應(yīng)用,①預(yù)防氣道高反應(yīng)性。酮替芬l～2mg一次口服②預(yù)防輕中度哮喘。酮替芬對(duì)各年齡段的支氣管哮喘都有一定的療效，對(duì)兒童哮喘的療效好于成年人。,,哮喘患者用藥后有66％～75％的哮喘癥狀得到改善，肺功能也有不同程度改善。

26、用藥時(shí)需注意療程的控制，本藥短期應(yīng)用的療效不及長期應(yīng)用，一般在用藥后6～12周達(dá)到最大藥效.長期用藥物無耐藥性。,酮替芬的毒性反應(yīng)多數(shù)由于藥物相互作用引起,1.禁忌與某些大環(huán)內(nèi)酯類抗生素合用如紅霉素、克拉霉素、竹佻霉素等嚴(yán)重?fù)p傷肝臟功能的其他藥物合用；2.嚴(yán)重肝功能障礙群禁用；3.有器質(zhì)性心臟病患者禁用；4.禁忌超劑量多次服用；,,酮替芬停約后無反跳現(xiàn)象，是一種安全有效的抗炎平喘藥。 但在開始服用本品時(shí)，應(yīng)避免駕車、操作機(jī)器

27、和高空作業(yè)，避免與降血糖藥同時(shí)服用，孕婦慎用。,（六）抗炎性介質(zhì)藥,1．作用機(jī)制 白三烯類（1eukotrienes，LTs）是強(qiáng)效的炎性介質(zhì)，可由各種炎性細(xì)胞產(chǎn)生,參與炎癥、變態(tài)反應(yīng)、哮喘的發(fā)病過程。,,白三烯對(duì)人體支氣管的收縮作用比組胺強(qiáng)1000倍，而且作用的持續(xù)時(shí)間較長，并促進(jìn)微血管通透性與黏膜水腫形成，在哮喘時(shí)的氣道炎癥反應(yīng)過程中起著重要作用。研究表明，哮喘者體內(nèi)的LTs增加.,,抗白三烯藥物L(fēng)Ts受體拮抗劑5-脂

28、氧合酶（5 -LOX，LTs生成過程中的必需酶）活性抑制劑,2．作用特點(diǎn),本類藥物適用于阿司匹林過敏性哮喘.運(yùn)動(dòng)性哮喘患者.,作用特點(diǎn),具有輕度支氣管舒張減輕由變應(yīng)原、運(yùn)動(dòng)和二氧化硫誘發(fā)的支氣管痙攣等作用，也具有一定程度的抗炎作用，可減輕哮喘癥狀，改善肺功能。但作用不及吸入型糖皮質(zhì)激素，不能取代激素。在聯(lián)合用藥中，可減少吸入糖皮質(zhì)激素的劑量，提高療效。,3．常用藥物,目前成功用于哮喘治療的抗白三烯藥物主要有二類。（1）LTs

29、受體阻斷劑 主要有扎魯司特（zafirlukast，安可來）、普侖司特（pranlukast）和孟魯司特（montelukast，順爾寧）。,主要藥理作用,①預(yù)防LTs誘發(fā)的支氣管痙攣；②預(yù)防和減輕黏膜炎癥細(xì)胞浸潤；③預(yù)防非甾體抗炎劑或運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管哮喘；④預(yù)防高劑量吸入糖皮質(zhì)激素減量時(shí)哮喘的惡化。,（2）5-LOX活性抑制劑,常用的為齊留通（zileuton），對(duì)抗原引起的哮喘早期反應(yīng)抑制25％，對(duì)哮喘晚期反應(yīng)無作用。,4．用

30、藥原則,白三烯受體拮抗劑的耐受性良好。（1）適應(yīng)證 ①對(duì)吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS）治療療效較差的輕度哮喘患者，可單藥治療；②聯(lián)合使用ICS和吸入型長效β2受體激動(dòng)劑（LABA）效果不佳的中至重度哮喘患者，可作為不能耐受LABA者的替代治療；,,③阿司匹林誘導(dǎo)哮喘的首選預(yù)防用藥，也用于變應(yīng)原和運(yùn)動(dòng)引起的哮喘預(yù)防；④兒童輕至中度哮喘的防治；⑤糖皮質(zhì)激素依賴性哮喘患者的聯(lián)合治療。,（2）不適應(yīng)證,1. 暫時(shí)不宜應(yīng)用于哮喘急性發(fā)作的治療

31、.2.不宜突然代替腎上腺皮質(zhì)激素.3.也不適用于解除哮喘急性發(fā)作時(shí)的支氣管痙攣。,（七）糖皮質(zhì)激素(GCs）糖皮質(zhì)激素是目前治療哮喘最有效的抗炎藥物。這一作用與其抗炎和抗過敏作用有關(guān)。,腎上腺皮質(zhì)激素,球狀帶 15束狀帶78網(wǎng)狀帶7,,,,,,鹽皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素,性 激 素,腎上腺皮質(zhì)分泌的激素,內(nèi),外,,來源,糖皮質(zhì)激素,分泌：氫化可的松分泌量：20mg/天

32、應(yīng)激：200~300 mg/天正常分泌的晝夜規(guī)律：最高峰：早晨 6 ～ 8 時(shí)最低：晚上午夜12時(shí),1.90%與血漿蛋白結(jié)合,其中80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CBG)結(jié)合,10%與白蛋白結(jié)合. 肝功能不良時(shí)CBG減少，游離型GCS增多.2.可的松和潑尼松在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍而生效，嚴(yán)重肝功能不全者只宜用氫化可的松或潑尼松龍.,【體內(nèi)過程】,,,返回,藥理作用,超生理量：抗炎、抗免疫等藥理作用一.抗炎作用特點(diǎn)：抑

33、制各種病因（理化、免疫、生物）引起的炎癥及炎癥的全過程,作用強(qiáng)大能抑制炎癥的全過程基本機(jī)制：糖皮質(zhì)激素(GC)與靶細(xì)胞內(nèi)的受體（R）結(jié)合，影響了參予炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎作用,抗炎機(jī)制,1.對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響①誘導(dǎo)脂皮素1（lipocortin 1）合成，從而抑制PLA2，減少炎癥介質(zhì)的生成.②抑制NO合成酶和環(huán)氧化酶2(COX-2)的表達(dá),阻斷炎癥介質(zhì)產(chǎn)生,2.誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 糖皮質(zhì)激素抗炎的重要機(jī)制

34、3.對(duì)細(xì)胞因子及粘附分子的影響①抑制多種炎性細(xì)胞因子生成②抑制粘附分子表達(dá),二、免疫抑制和抗過敏作用,① 抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理② 使外周淋巴細(xì)胞減少③ 治療量抑制細(xì)胞免疫④ 大劑量抑制體液免疫⑤ 消除免疫反應(yīng)引起的炎癥反應(yīng) 抗過敏作用減少肥大細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)生的過敏介質(zhì),三、抗毒作用,提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力減少體內(nèi)致熱原釋放但不能中和、破壞內(nèi)毒素，對(duì)外毒素?zé)o效,① 抑制炎癥因子，減輕炎癥反應(yīng)及組織損

35、傷② 穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）形成③ 擴(kuò)張痙攣血管，興奮心臟，加強(qiáng)心肌收縮力。④ 提高機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素的耐受性。,四、抗休克作用,五、其他作用,1.退熱嚴(yán)重的中毒性感染降低體溫調(diào)節(jié)中樞對(duì)體內(nèi)致熱原的敏感性 2.血液與造血系統(tǒng)① 淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞② 紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細(xì)胞、纖維蛋白,,,3.中樞神經(jīng)系統(tǒng) 提高中樞的興奮性，致欣快、激動(dòng)、失眠、偶致精神失常和兒童驚厥。

36、 4.骨骼 骨質(zhì)疏松,【不良反應(yīng)】,1.長期大劑量應(yīng)用引起的皮質(zhì)激素超生理作用的異常反應(yīng)（1）類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征 物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂所致 如庫欣綜合征（2）消化系統(tǒng)并發(fā)癥 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，減弱胃粘膜的保護(hù)作用（3）誘發(fā)或加重感染 免疫抑制作用，結(jié)核病患者并用抗結(jié)核藥,脂肪重新分布，形成向心性肥胖,（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 水鈉潴留，高血脂引起高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化（5）骨質(zhì)

37、疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、抑制生長發(fā)育等 促 Pr 分解，抑Pr合成，增加鈣磷排泄。（6）精神失常,不良反應(yīng),2.停藥反應(yīng),（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 病因、表現(xiàn)、機(jī)制、預(yù)防,不良反應(yīng),（2）反跳現(xiàn)象,機(jī)制：長期大劑量使用GS反饋性地抑制垂體－腎上腺皮質(zhì)軸致腎上腺皮質(zhì)萎縮所致。,對(duì)激素依賴病情未完全控制,原病復(fù)發(fā)或惡化,,停藥減量過快,表現(xiàn)：惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克防治：緩慢停藥，連續(xù)應(yīng)用

38、ACTH7天,,,輕度：皮膚變薄肌肉萎縮痤瘡浮腫低血鉀高血壓精神癥狀,重度：易于感染骨質(zhì)疏松糖尿病消化性潰瘍動(dòng)脈粥樣硬化停藥反應(yīng),糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng),,GCs是最有效的抗變念反應(yīng)炎癥的藥物，尤其是吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS）已成為哮喘防治中最重要的一線藥物。無論是在WHO《全球哮喘的防治戰(zhàn)略》的階梯式治療方案或我國《指南》的長期治療方案中，ICS均被列為慢性哮喘分級(jí)治療的基本藥物。,吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS）,這

39、類藥物局部抗炎作用強(qiáng)；直接作用于呼吸道，所需劑量極?。煌ㄟ^消化道和呼吸道進(jìn)入血液的藥物大部分被肝臟滅活，因此全身性不良反應(yīng)較少。,不良反應(yīng),口咽部局部的不良反應(yīng)有聲音嘶啞、局部不適和念珠菌感染。吸藥后及時(shí)用清水含漱口咽部、選用干粉吸入劑或加用儲(chǔ)霧罐可減少上述不良反應(yīng)。,,吸人型激素是長期治療持續(xù)性哮喘的首選藥物主要?jiǎng)┬陀袣忪F劑、干粉吸入劑和溶液劑常用藥物二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布地奈德等。,,倍氯米松(BDP） 局部

40、抗炎作用比地塞米松強(qiáng)百倍。 氣霧吸入，直接作用于氣道發(fā)生作用．能取得滿意療效，且無全身不良反應(yīng)。長期應(yīng)用也不抑制腎上腺皮質(zhì)功能。,,本品起效較慢，故不能用于急性發(fā)作的搶救。長期吸人，可發(fā)生口腔霉菌感染，宜多漱口。,布地奈德（BUD）,該約局部抗炎作用強(qiáng)，是BDP的2倍，有效地預(yù)防運(yùn)動(dòng)性哮喘。其抗哮喘作用有劑量依賴性，重度發(fā)作時(shí)吸入1～1.2mg／d，可使85％的患者病情得到控制；中度發(fā)作時(shí)吸入0.6～1mg／d。對(duì)于輕度持續(xù)性發(fā)作

41、時(shí)，吸入0.2～0.4mg／d.,,對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的抑制極輕，優(yōu)于BDP。對(duì)于兒童及青少年的應(yīng)用是安全有效的。,氟替卡松（ FP）,是日前較新的第3代ICS,抗炎作用為BUD的2倍。對(duì)于輕到中度的哮喘發(fā)作，給予小于0.5 mg／d的FP能夠明顯改善肺功能（包括FEV1及PEF），減少β2受體激動(dòng)藥的應(yīng)用，緩解癥狀，減少夜間發(fā)作次數(shù)及防止哮喘惡化。FP是安全有效的，尤其對(duì)于兒童的生長發(fā)育、骨骼代謝影響甚微。,用藥原

42、則,,(1)根據(jù)疾病的性質(zhì)、程度選擇合適的藥物、用法、用量及療程。①在搶救嚴(yán)重危及生命的適應(yīng)證時(shí)，用量要足；②為使患者及時(shí)渡過危險(xiǎn)期，可采用短期沖擊療法，病情穩(wěn)定后務(wù)必逐漸減量；③對(duì)停藥后易復(fù)發(fā)的疾病，療程一定要足；,,ICS治療只能抑制氣道炎癥，不能使氣道慢性炎癥性炎癥性病變完全恢復(fù)正常，也不能完全消除患者的過敏體質(zhì)和氣道高反應(yīng)性，故不能徹底治愈哮喘，停藥后病情易反復(fù)。臨床醫(yī)師應(yīng)依據(jù)每例患者的具體情況，制定最低劑量ICS的長期治

43、療方案。,（2）注意觀察療效和副作用、并發(fā)癥。,采用糖皮質(zhì)激素治療的過程中，還應(yīng)注意觀察療效和出現(xiàn)的副作用及并發(fā)癥，以便及時(shí)調(diào)整劑量。早作處理。ICS的療效通常在吸入后1周左右出現(xiàn)。,,對(duì)于急性發(fā)作期患者，可首先也用支氣管擴(kuò)張劑或短期全身用糖皮質(zhì)激素，同時(shí)應(yīng)用ICS，待癥狀控制l周后,逐步減停全身用糖皮質(zhì)激素。對(duì)于非急性發(fā)作期患者，單用ICS或與支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)用。,,根據(jù)患者病情，確定初步治療方案，起始ICS吸入劑量應(yīng)偏大，一般在病

44、情穩(wěn)定3個(gè)月后才可逐步減量。每3～6個(gè)月應(yīng)對(duì)患者病情進(jìn)行重新評(píng)估，根據(jù)病情決定實(shí)施新的升級(jí)或降級(jí)治療方案,（3）給藥次數(shù),目前趨向于治療階段一日2次給藥,,輕度發(fā)作時(shí) 基本原則是長期抗炎治療。即在按需使用短效β2受體激動(dòng)藥等以緩解癥狀的同時(shí)，主張能夠每日定量使用ICS，且劑量小于一日0.2mg。,,中度發(fā)作時(shí) , 為達(dá)到控制癥狀的目的，需要長期每日用藥?？晌攵绦Е?受體激動(dòng)藥等以對(duì)癥治療，但I(xiàn)CS仍為治療中的最基本原則。一般吸入一日0

45、.2～0.6mg。,,重度發(fā)作時(shí) 此時(shí)以緊急治療（β2受體激動(dòng)藥吸入或口服，茶堿類制劑口服或靜脈給藥等）減輕癥狀為主，但I(xiàn)CS仍可為基本的治療。,循證醫(yī)學(xué)研究表明,對(duì)急性發(fā)作的哮喘患者，早期（入急診室1h內(nèi)）使用口服或靜脈糖皮質(zhì)激素，能顯著減少入院率，降低哮喘再次發(fā)作的頻率，減少β2受體激動(dòng)劑的使用劑量，而短程使用激素副作用并無明顯的增加。,,小劑量糖皮質(zhì)激素（如甲強(qiáng)龍一日60～80mg，氫化可的松一日300～400mg）對(duì)于初期治療已

46、經(jīng)足夠，更大的劑量并不能達(dá)到更好的療效。,,吸入皮質(zhì)激素同樣也能降低住院率，改善PEF，分析表明，吸入糖皮質(zhì)激素只能作為全身使用糖皮質(zhì)激素的輔助療法，而不能替代之。,,目前還沒有非常理想的抗哮喘藥物，雖然原有藥物不斷改進(jìn)發(fā)展，新藥不斷開發(fā)問世，但其療效、安全性以及與常規(guī)藥物聯(lián)合作用也未能達(dá)到令人滿意的效果。在支氣管哮喘的治療中，腎上腺皮質(zhì)激素和β2受體激動(dòng)劑仍然是最常用的有效藥物。,,鑒于哮喘是一種變態(tài)反應(yīng)性疾病，我們相信隨著對(duì)哮喘發(fā)