心力衰竭能量代謝治療

1、,心力衰竭能量代謝治療,哈醫(yī)大四院心臟中心李學(xué)奇,心臟—消耗能量最多臟器之一,心臟每天向全身輸送6~8噸血液心臟搏動作工：10萬次/d每搏輸出量：60-80ml心臟全天消耗約43kg ATP線粒體占心肌細胞體積的30%每秒消耗1mmol ATP（0.507g）心臟能量儲備：僅20mmol Pi（ATP高能磷酸鍵）＞90%的Pi由磷酸肌酸（PCr）提供＞90%的Pi來自心肌細胞線粒體,心肌的ATP供應(yīng),,,,,葡萄糖Gl

2、u游離脂肪酸FFA乳酸 lactate丙酮酸 pyruvate酮體 ketone bodies,正常時心肌供氧以有氧氧化為主,,,心臟—供氧的調(diào)節(jié),心肌提高從單位血液中攝取氧的潛力較小冠脈血流經(jīng)心臟后， 65%～70%的氧已被心肌攝取心肌供氧調(diào)節(jié)主要通過冠脈血管舒張，增加冠脈血流量心肌代謝產(chǎn)物：腺苷、H+、CO2、乳酸、緩激肽、前列腺素E等非低氧的直接作用神經(jīng)和激素調(diào)節(jié)作用：短暫、弱慢性供血不足和心力衰竭時，由增加能

3、量供給改為增加能量利用,,心力衰竭時心肌缺血缺氧機制,冠狀動脈狹窄導(dǎo)致心肌供血不足 心肌肥厚導(dǎo)致氧及其它代謝底物的彌散距離增大 心肌細胞線粒體密度相對減少 室壁張力增大，心肌耗氧增加 心肌微血管功能障礙,,心肌缺血時能量代償機制,Ronald M. Witteles, MD, Michael B. Fowler, MB, FACC，Insulin-Resistant Cardiomyopathy，JACC，2010,,Sauer

4、 2008,Impact of short- and medium-chain acyl-CoAs (each 250,500, and 1000umol/L, in Tris -HCI, adjusted to pH 7.4) on PDHc activity. All investigated acyl-CoAs inhibited PDHc activity. The inhibitory effect was critica

5、lly dependent on chain length and number of carboxylic groups. Short-chain monocarboxylic acyl-CoAs revealed the strongest inhibitory effect on PDHc activity. Medium chain and dicaraboxylic acyl-CoAs were less effectiv

6、e inhibitors. Activities are given as percent of control. All data expressed as means ±S.D., experiments were performed intriplicates.,0.5 m mol/L0.2 5m mol/L,,,脂肪酸代謝中間產(chǎn)物抑制葡萄糖代謝,,能量代謝異常致收縮功能受損,,改善心肌能量代謝的措施：縮小氧氣

7、供給和氧氣消耗之間的差距,增加氧氣供給:,降低氧氣需求:,硝酸鹽，抗凝、抗血小板藥,β受體阻滯劑，鈣離子拮抗劑，ACEI/ARB,,,,脂肪分解抑制劑煙酸及其衍生物胰島素促進葡萄糖利用及有氧代謝1、6-二磷酸果糖二氯乙酸（DCA）脂肪酸β氧化抑制劑曲美他嗪雷洛嗪,心肌能量代謝調(diào)節(jié)藥物,肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶（CPT）-１抑制劑L－肉毒堿哌克西林乙莫克舍增加能量代謝底物磷酸肌酸鈉,,1,6二磷酸果糖（FDP）,糖代

8、謝的中間產(chǎn)物糖代謝的重要催化劑通過酶變構(gòu)效應(yīng)，直接激活細胞膜上的6-磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶促進糖酵解、糖利用促進ATP生成提高功能效率進入病損細胞內(nèi)部，繞過耗能的磷酸化步驟，直接進入糖酵解過程，免去體內(nèi)產(chǎn)生FDP時消耗ATP減少心肌細胞的能源消耗，有益于細胞在損傷狀態(tài)下的細胞能量代謝和葡萄糖的利用,,1,6二磷酸果糖：藥理作用,抑制氧自由基及組織胺等有害物質(zhì)釋放減輕自由基對組織的直接損害增加紅細胞內(nèi)2,3二磷酸甘油(

9、DPG)含量提高紅細胞攜氧能力，改善缺血缺氧時的微循環(huán)有利于紅細胞向周圍組織釋放氧抗心律失常作用使心肌細胞釋放ATP增加(ATP具有短暫而強力的迷走神經(jīng)興奮作用)，并迅速分解腺苷酸，二者均有終止室上性心動過速作用穩(wěn)定細胞膜，改善心肌傳導(dǎo)作用改善心肌代謝增強心肌收縮，改善心功能,,曲美他嗪 (Trimetazine),新型的3-KAT(3-酮烷酰輔酶A硫解酶)抑制劑通過抑制線粒體3-KAT,可抑制脂肪酸β氧化，刺激葡萄糖

10、的有氧氧化，提高心肌細胞的能量產(chǎn)生可明顯改善缺血性心臟病的心肌存活情況能增加心肌能量代謝，改善LVEF和NYHA功能分級已被ESC/ACC/AHA指南收錄為指南推薦的第一個代謝藥物,,曲美他嗪：作用機制,部分抑制耗氧多的FFA氧化, 促進葡萄糖氧化利用有限的氧產(chǎn)生更多ATP, 增加心臟收縮功能減少缺血再灌注時細胞內(nèi)離子改變減少酸中毒，減少鈣離子過載增加細胞膜磷脂的合成,,Ref:El Banani, Bernard

11、M, Baetz D, et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.,優(yōu)化線粒體能量代謝保護心肌細胞,,,,,,曲美他嗪臨床相關(guān)研究,,,,,,,,,,雷諾嗪：抗心絞痛研究 （ERICA Study）,Ranolazine extended-release 500 mg bid (1 week) then 1000 mg bidn = 281,Placebon = 284,History of

12、CAD* Stable angina (≥3 angina episodes/week) Amlodipine 10 mg/dayN = 565,7 weeks,Primary efficacy variable:Angina frequency (weekly average),RandomizedDoubl

13、e-blind,Evaluation of Ranolazine In Chronic Angina,*≥60% stenosis, previous MI, and/or stress-induced perfusion defect,Stone PH et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:566-75.,,雷諾嗪：減少心絞痛和硝酸酯類用量,Stone PH et al. J Am Coll Cardio

14、l. 2006;48:566-75.,,UA/NSTEMI(Moderate-High Risk),RanolazineIV to PO,Placebo Matched IV/PO,RANDOMIZE (1:1)Double-blind,Holter,Long-term Follow-up(Median 348 Days),Standard Therapy,N = 6560,Morrow DA et al. JAMA 20

15、07; 297: 1775-83,雷諾嗪： 改善UA/NSTEMI患者預(yù)后的研究,,Fragakis N et al. Am J Cardiol. 2012 May 21. [Epub ahead of print,雷諾嗪：抗房顫作用,與胺碘酮聯(lián)用，增加房顫轉(zhuǎn)復(fù)成功率,,L-卡尼汀是脂肪酸代謝的必需輔助因子，它能將心肌細胞胞漿中堆積的FFA轉(zhuǎn)入線粒體，促進心肌由CHF時的無氧糖酵解重新回到脂肪酸氧化，使心肌能量代謝恢復(fù)正常。,心肌代謝

16、療法—底物的調(diào)節(jié),促進脂肪酸氧化： L-卡尼丁,肉毒堿缺乏 脂肪酸β-氧化障礙,,,游離脂肪酸增多,能量產(chǎn)生障礙,脂肪酸代謝產(chǎn)物堆積,Effect of L-carnitine on glucose oxidation rates in control and diabetic rat heart hearts before and after ischaemia. Values are the means of 7 untre

17、ated control, 8 L-carnitine treated control, 8 untreated diabetic and 8 L-carnitine treated diabetic rat hearts. Glucose oxidation rates were determined as described in Methods. *P <0.05 v L-carnitine treated hearts.

18、,Broderick 1995,有氧氧化,缺血再灌注,左卡尼汀：缺血再灌注損傷時增加葡萄糖氧化的作用,,Lupaschuk 1994,* Significantly different from those in hearts perfused in the absence of fat,Data are the mean ? S.E.M. of a number of hearts indicated in brackets. Car

19、nitine-loaded hearts were pre-perfused in the working mode for 1 hour with 10 mM carnitine. Glycolysis and glucose oxidation was measured by perfusing hearts with 11 mM (2-3H/U-14C) glucose and 1.2 mM palmitate. Glycolyt

20、ic rates were determined by measuring ¼ CO2 production.,左卡尼汀：改善心肌缺血時糖代謝,,糖 脂肪 蛋白質(zhì) （某些氨基酸）FDP、曲美他嗪 通過影響糖酵解通道間接產(chǎn)生ATP供能——30分鐘后，需氧PCr+ADP Cr+ATP PCr通過進入細胞釋放高能磷酸鍵合成ATP直接供能—即刻起效，不須氧,,,,,,

21、,CPK,,FDP,左卡尼汀與PCr的差異：,CO2+H2O+ATP,三羧酸循環(huán),氧化磷酸化,,左卡尼汀,,,曲美他嗪,,PCr可穿透細胞膜，進行無氧供能,磷酸肌酸（PCr）：一種內(nèi)源性物質(zhì),PCr是哺乳動物體內(nèi)主要的高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中PCr12000卡/molATP7300卡/molADP3800 卡/molPCr是心臟內(nèi)可被迅速動用的能源儲備在心肌細胞內(nèi)ATP濃度是靠PCr的消耗來維持當(dāng)心肌缺血時

22、，早期少量ATP減少發(fā)生在大量PCr減少之前，即先消耗PCr來維持ATP濃度,,,在線粒體膜發(fā)生磷酸肌酸穿梭；在細胞膜為鈉/鉀/鈣離子通道提供能量；在肌漿網(wǎng)為Ca2+通道提供能量；在肌原纖維為肌動蛋白－肌球蛋白絲的滑動提供能量，具有保護纖維抵抗心肌缺血性損傷的作用。,磷酸肌酸：快速釋放和利用,,磷酸肌酸：直接供能,磷酸肌酸鈉,主要機制：Lohmann反應(yīng),,Lohmann反應(yīng)：通過Lohmann反應(yīng)直接轉(zhuǎn)化成ATP,* PRPP

23、：5－磷酸核糖－α－焦磷酸,磷酸肌酸：維持細胞內(nèi)高能磷酸鹽水平,,,,×,抑制腺苷酸分解：10mM的磷酸肌酸可抑制5’-核苷酸酶的活性,促進腺苷酸合成：可對抗ADP對PRPP合成酶的抑制作用,通過3個途徑完成：,,促進腺苷酸合成,在ADP（0.2mM）存在時PCr增加PRPP合成酶活性,10mM的PCr可抑制5’- 核苷酸酶活性（依賴于PH）,抑制腺苷酸分解,,磷酸肌酸鈉分子與膜磷脂之間存在電荷反應(yīng)。在這一反應(yīng)中,PCr表

24、現(xiàn)得象有陽性和陰性雙重極性的兩性離子, 分別和膜磷脂上相反的電荷起作用。磷酸肌酸鈉分子通過電荷反應(yīng)粘附于膜磷脂減少磷脂的流動性而穩(wěn)定細胞膜穩(wěn)定了膜電位，減少了細胞內(nèi)酶的漏出及心律失常的發(fā)生,一、穩(wěn)定膜電位,,,磷酸肌酸：膜保護作用,,,磷脂酶,,溶血磷脂,PCr通過支持Ca2+泵的功能和抑制無氧酵解，能夠減少Ca2+及H+在胞漿內(nèi)的分布，從而可以抑制膜磷脂降解成溶血磷脂而維持膜的完整性,（-）,心肌缺血缺氧,Ca2+積蓄,無氧酵解

25、供能,氧供應(yīng)不足,H+增加,膜磷脂酶,,,,,,,（-）,（+）,（+）,膜磷脂降解,,,,二、抑制膜磷脂的降解,,磷酸肌酸：膜保護作用,,磷酸肌酸,通過兩性離子作用粘附于膜磷脂，穩(wěn)定了細胞膜，減少過氧化損害。通過抑制5’-核苷酸酶,抑制腺苷酸的不可逆降解,從而減少了氧自由基生成。,磷酸肌酸：抵抗膜磷脂過氧化損傷,,磷酸肌酸鈉具有三重作用機制的心肌細胞保護劑,直接供能,保護細胞膜,緩解細胞能量代謝障礙,保持心肌細胞結(jié)構(gòu)完整,,,,

26、,,,保護心肌細胞,抑制自由基生成,減少細胞過氧化損傷,,,,,PCr與FDP比較,,磷酸肌酸鈉：用法用量,用法：以靜滴為主，緊急時靜注。靜滴：每1g PCr可溶于50-100ml注射用水（或生理鹽水、5%GS），靜滴速度依病情而定，嚴重者可緩滴數(shù)小時，一般病例可以30-60min滴完。靜推：每1g PCr可溶于6ml溶劑，每克推注時間要超過2分鐘。無配伍禁忌用量：重癥搶救：5g/次，1－2次/d，一天總量不超過10g，連用

27、1-3d；病情緩解后每天2g，連用7-10d普通心血管疾病：2g/d，連用7-10d,,,糖原,,,葡萄糖,,丙酮酸,,,乳酸,游離脂肪酸,,脂酰CoA,,CPT-I,,脂酰CoA,,,乙酰CoA,β氧化,,三羧酸循環(huán),,ATP+肌酸（Cr）,,ADP+磷酸肌酸（PCr）,肌酸激酶,,線粒體內(nèi),線粒體外,ADP+,,肌酸激酶,ATP+肌酸（Cr）,FDP,曲美他嗪/雷諾嗪,心肌能量代謝藥物比較,左卡尼汀,磷酸肌酸,1,步到位,總結(jié),當(dāng)