人粒細胞無形體病講稿

1、人粒細胞無形體病,華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院協(xié)和醫(yī)院何生松,無形體病是一種近年新發(fā)現(xiàn)的人獸共患疾病，美國和歐洲分別于1990年和1997年報告。由于病原體的分離和鑒別難度很大，直到2001年才將病原體定名為無形體.,一.病原學(xué),直至1994年,經(jīng)過DNA測序等分子水平鑒定,發(fā)現(xiàn)該病的病原體與查菲埃立克體不同.該病開始時被命名為人粒細胞埃立克體病(HGE),因為其致病原在形態(tài)學(xué)和血清學(xué)檢測提示該病原與馬埃立克體和吞噬細胞埃立克體相似。隨后,

2、研究者提出,對立克次體科和無形體科家族做重新分類,廢除了立克次體科,將埃立克體科的部分分支歸作無形體科旗下,部分歸作埃立克體屬、無形體屬和新立克次體屬旗下。埃立克體屬和無形體屬包含了所有感染外周血細胞的蜱傳播疾病病原.,,我國存在立克次體病,,,,,,新發(fā)蜱源立克次體病-人粒細胞無形體病,1.定義: 人粒細胞無形體?。℉uman granulocytic anaplasmosis， HGA）是由嗜吞噬無形體（Anaplasma

3、phagocytophilum）引起的新發(fā)人獸共患性疾病。其病原體無形體（Anapasma）為G-陰性細胞專性寄生菌.2.發(fā)現(xiàn): 無形體最初發(fā)現(xiàn)于1932年，但直到1990年，人粒細胞埃立克體?。℉uman granulocytic ehrlichiosis HGE）才被發(fā)現(xiàn)。病人中性粒細胞內(nèi)所見的成簇細菌最初被認為是查菲埃立克體（Ehrlichia chaffeensis，1987年美國首次報道），但針對查菲埃立克體的實驗室

4、檢查全部是陰性.1994年，通過廣泛的分子生物學(xué)方法對13例類似病例進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該病原體明顯不同于查菲埃立克體，故被命名為HE.此后，報告的病例數(shù)明顯增加，近期，歐洲已有相繼報道.,,重新分類定位 通過深入的研究發(fā)現(xiàn)，HGE與查菲埃立克體遺傳親緣關(guān)系較遠，故重新劃分為無形體屬，更名為人粒細胞無形體（HGA）.,原歸類為埃立克體屬-現(xiàn)劃分為無形體屬,無形體是一種寄生于細胞內(nèi)的寄生菌，主要通過蜱叮咬傳播。蜱叮咬攜帶病原體的宿主動

5、物（主要有鼠、鹿、牛、羊等野生和家養(yǎng)動物）后，再叮咬人時，病原體可隨之進入人體，主要侵染人末梢血中性粒細胞.,,無形體與埃立克體屬細菌為G-陰性、細胞內(nèi)專性寄生菌。在細胞漿內(nèi)細菌以包涵體形式存在，而不是以獨立的個體存在。常用的染色方法是瑞氏染色或瑞姬染色,形態(tài)，結(jié)構(gòu),HGA 感染HL60細胞內(nèi)包涵體(X1000). HL-60 infected with anaplasma,電鏡下的包涵體

6、 JS Dumler,,培養(yǎng)特性及遺傳特點,代謝：細菌缺乏經(jīng)典糖代謝途徑，需依賴宿主酶 系統(tǒng)進行代謝及生長繁殖。專性細胞寄生常用的細胞為HL60細胞(懸浮細胞)。人工培養(yǎng)基不生長?；蚪M：1500kb,1994年,美國得州大學(xué)Chen等首次報告了人粒細胞無形體病(HGA)(J Clin Microbiol 1994, 32: 589)。后來研究發(fā)現(xiàn),HGA由嗜吞噬細胞無形體侵染人末梢血中性粒細

7、胞引起,其癥狀與某些病毒感染性疾病相似,易發(fā)生誤診,嚴重時可導(dǎo)致死亡,二.流行病學(xué),,我國相關(guān)省份可疑病例回顧性實驗室檢測分析,2004年至今，先后在我國浙江、江蘇、山東以及湖北等地均發(fā)生過類似安徽的疫情，我們對上述省份送檢的血清標本以及血球標本進行檢測，證實了這些省份存在有陽性病例。2007年春季在河南信陽地區(qū)發(fā)生采茶農(nóng)民不明原因發(fā)熱疾病，經(jīng)流行病學(xué)、臨床以及實驗室檢測初步證實為人粒細胞無形體感染。該疫情正在進一步研究中,2006年1

8、1月，我國安徽一婦女感染出現(xiàn)不明原因發(fā)熱、出血死亡后數(shù)天至兩周內(nèi)，9名密切接觸者（包括5名親屬、2名醫(yī)生、2名護士）都出現(xiàn)了發(fā)熱等癥狀。中國疾控中心的專家進行了30多種病毒核酸和抗體的檢測，排除了病毒感染；專家最終確認為無形體病，其他9人雖然感染了無形體病，但這些患者并沒有機會與蜱接觸，但曾與已死亡的患者有過血液或是呼吸道分泌物的接觸.,,美國2005年的一項全國性研究顯示,2001-2002年間人粒細胞無形體病的年發(fā)病率為1.4例/百

9、萬人,60-69歲年齡組的發(fā)病率最高。我國安徽省也于2006年發(fā)現(xiàn)了人粒細胞無形體病病例?！　陌l(fā)病率高峰月份情況看,夏季蜱活動頻繁的月份(5月-10月),人粒細胞無形體病發(fā)病率較高。,人粒細胞無形體病可通過蜱叮咬傳播。蜱叮咬攜帶病原體的宿主動物后再叮咬人,病原體可隨之進入人體。人粒細胞無形體病還可能通過直接接觸危重病人或帶菌動物血液等體液傳播,但具體機制仍有待證實。因此,接觸蜱等傳播媒介的人群為該疾病的高危人群,包括疫源地居民、勞動

10、者和旅游者等。與人粒細胞無形體病患者密切接觸、直接接觸患者血液等體液的醫(yī)務(wù)人員或陪護者也有可能被感染,三. 致病機制,嗜吞噬細胞無形體為專性細胞內(nèi)寄生細菌,可與中性粒細胞和粒細胞表面的巖藻糖基化和唾液酸化糖基化折疊蛋白結(jié)合,從而侵染粒細胞，引起人粒細胞無形體病,,致病機制,1）侵染細胞：HGA主要侵染人血液中性粒細胞2）病理：病理改變與免疫損傷有關(guān)，而與細菌負荷量無關(guān)。參與病理損傷的細胞因子主要有γ-干擾素（IFNγ）和白介素10（I

11、L-10），但缺乏α腫瘤壞死因子（TNFα）、IL-1β以及IL-4。感染后的中性粒細胞黏附功能、循環(huán)移動、脫顆粒作用、呼吸爆發(fā)以及吞噬功能明顯下降。無形體感染中性粒細胞后，可影響宿主細胞基因轉(zhuǎn)錄、細胞調(diào)亡、細胞因子產(chǎn)生紊亂、吞噬功能缺陷，進而造成免疫病理損傷,四.臨床表現(xiàn),一般接觸感染蜱或吸食入病原因子后1-2周（平均9天）出現(xiàn)前驅(qū)癥狀1全身癥狀: 最常見的臨床表現(xiàn)是全身不適，發(fā)熱、肌痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛。2.胃腸道癥狀:

12、 部分病人有胃腸道癥狀（惡心、嘔吐、腹瀉）、3.呼吸道癥狀（咳嗽、肺炎、呼吸窘迫綜合癥[ARDS]）4.肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀:5.皮疹特點: 同斑點熱不同（90%病人有皮疹），無形體病皮疹少見（6%），且缺乏特異性皮疹。皮疹多在發(fā)病晚期（平均發(fā)病5天），表現(xiàn)為一過性的。分布四肢、軀干、臉面。手掌及足掌少見,自2009年3月31日至5月31日，我院收治一些不明原因發(fā)熱病例。經(jīng)專家討論，根據(jù)國家衛(wèi)生部診斷標準，其中１5例診斷為

13、人粒細胞無形體疑似病例,現(xiàn)報告如下：,病人來源分布: 我省隨州9例，麻城1例，大悟1例，咸寧通城1例，武漢蔡甸1例，河南信陽2例。經(jīng)初步調(diào)查15病例無家族聚集性，隨州９例病例分布在不同鄉(xiāng)鎮(zhèn)人群分布： 職業(yè)均為農(nóng)民。年齡19-59歲，多在40-60歲之間，女性11例，男性4例時間分布： 發(fā)病自３月底至今宿主媒介情況： 患者家中多有家畜，部分患者自述有蜱叮咬史。接觸者未發(fā)現(xiàn)發(fā)病,首例病人臨床表現(xiàn)：,首例病人于2

14、009年3月31日入院，來自隨州市高城鎮(zhèn)雷家祠村4組。因為腹瀉高熱六天入院。入院當天曾出現(xiàn)暈厥一次。實驗室檢查表現(xiàn)為肝功能受損，腎功能受損，白細胞血小板進行性急劇下降。肌酶譜顯著升高。入院后神志意識障礙進行性加重，腹瀉經(jīng)抗感染治療不能緩解，并有血尿、黑便，血氧飽和度下降，呼吸衰竭，終因患者家屬放棄治療出院,15例共同臨床特點：高熱，心、肝、腎等多臟器受損，常伴隨肌張力增高，消化道癥狀如嘔吐、腹瀉等；嚴重病例可有神智意識障礙，出血，呼吸衰

15、竭；其中6例為重癥型，表現(xiàn)為多器官功能衰竭或并發(fā)繼發(fā)性感染（多為真菌感染），其中4例放棄治療.突出特點：白細胞，血小板急劇下降，尿常規(guī)，肝、腎功能異常，肌酶譜異常.,4例放棄治療的患者臨床都表現(xiàn)為多器官功能衰竭，其中1例出現(xiàn)呼吸衰竭， 2例消化道出血伴循環(huán)衰竭，1例繼發(fā)肺部真菌感染 2例重型患者均伴有肺部感染經(jīng)抗生素治療及對癥處理好轉(zhuǎn),主要癥狀：,實驗室變化：,肝功能異常14/15例中，其中出現(xiàn)血清膽紅素升高2例，最高1例總膽紅

16、素高達205.8Umol/L.7例ALT高達100U/L-678U/L之間，13例AST異常，11例超過100-726之間.4例BUA異常.PT異常達15秒以上僅3例，APTT異常8例，TT異常3例.γ-GT異常7例.WBC15例均明顯下降，最低為0.59×109/L，14例血小板明顯下降，其中1例僅為0.5萬/L.12例肌酸激酶明顯升高，10例乳酸脫氫酶升高.12例尿中有蛋白+-+++，3例尿白細胞+，8例尿紅細胞+-+++

17、+.部分病例出現(xiàn)心電圖改變，表現(xiàn)為心動過速（1例出現(xiàn)房顫），ST-T波改變.,五.實驗室檢測,1)白細胞減少2)血小板減少3)肝酶輕中度升高上述幾點常作為臨床診斷線索如高度懷疑此病時，應(yīng)進行末梢血分類檢測，看中性粒細胞內(nèi)包涵體,六.病例診斷,依據(jù)流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)和實驗室檢測結(jié)果進行診斷?！　。ㄒ唬┝餍胁W(xué)史　　1. 發(fā)病前2周內(nèi)有被蜱叮咬史;　　2. 在有蜱活動的丘陵、山區(qū)（林區(qū)）工作或生活史;　　3. 直接接觸過危

18、重患者的血液等體液。,（二）臨床表現(xiàn)　　急性起病，主要癥狀為發(fā)熱（多為持續(xù)性高熱，可高達40℃以上）、全身不適、乏力、頭痛、肌肉酸痛，以及惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等。個別重癥病例可出現(xiàn)皮膚瘀斑、出血，伴多臟器損傷、彌漫性血管內(nèi)凝血等。,（三）實驗室檢測　　1. 血常規(guī)及生化檢查:　　（1）早期外周血象白細胞、血小板降低，嚴重者呈進行性減少，異型淋巴細胞增多?！　。?）末梢血涂片鏡檢中性粒細胞內(nèi)可見桑葚狀包涵體(瑞氏染色或瑞姬染色)

19、　?。?）谷丙（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，ALT）和/或谷草（天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST）轉(zhuǎn)氨酶升高。,2. 血清及病原學(xué)檢測:　 （1）急性期血清間接免疫熒光抗體（IFA）檢測嗜吞噬細胞無形體IgM抗體陽性　?。?）急性期血清IFA檢測嗜吞噬細胞無形體IgG抗體陽性　?。?）恢復(fù)期血清IFA檢測嗜吞噬細胞無形體IgG抗體滴度較急性期有4倍及以上升高　?。?）全血或血細胞標本PCR檢測嗜吞噬細胞無形體特異性核酸陽性，且序列分析證實與嗜

20、吞噬細胞無形體的同源性達99%以上　?。?）分離到病原體,（四）診斷標準,疑似病例：具有上述（一）、（二）項和（三）項1項中的（1）、（3）。部分病例可能無法獲得明確的流行病學(xué)史。　　臨床診斷病例：疑似病例同時具備（三）項1項中的（2），或（三）項2項中的（1）或（2）?！　〈_診病例：疑似病例或臨床診斷病例同時具備（三）項2項中（3）、（4）、（5）中的任一項。,七. 鑒別診斷,（一）與其他蜱傳疾病、立克次體病的鑒別：人單核細胞埃

21、立克體?。℉ME）、斑疹傷寒、恙蟲病、斑點熱以及萊姆病等。　?。ǘ┡c發(fā)熱、出血及酶學(xué)指標升高的感染性疾病的鑒別：主要是病毒性出血性疾病，如流行性出血熱、登革熱等?！　。ㄈ┡c發(fā)熱、血白細胞、血小板降低的胃腸道疾病的鑒別：傷寒、急性胃腸炎、病毒性肝炎。　?。ㄋ模┡c發(fā)熱及血白細胞、血小板降低或有出血傾向的內(nèi)科疾病的鑒別：主要是血液系統(tǒng)疾病，如血小板減少性紫癜，粒細胞減少、骨髓異常增生綜合征?？赏ㄟ^骨髓穿刺及相應(yīng)病原體檢測進行鑒別。

22、　　（五）與發(fā)熱伴多項酶學(xué)指標升高的內(nèi)科疾病鑒別：主要是免疫系統(tǒng)疾病，如皮肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕熱?？赏ㄟ^自身抗體等免疫學(xué)指標進行鑒別?！　。┢渌喝缰гw感染、鉤端螺旋體病、鼠咬熱、藥物反應(yīng)等。,八. 治 療,及早使用抗生素，避免出現(xiàn)并發(fā)癥。對疑似病例可進行經(jīng)驗性治療。一般慎用激素類藥物，以免加重病情; 磺胺類藥物可刺激病原體生長，絕對禁用。,（一）病原治療　　1. 四環(huán)素類抗生素　?。?）強力霉素(多西環(huán)素)

23、。為首選藥物，應(yīng)早期、足量使用。成人口服：0.1g/次, １日２次, 必要時首劑可加倍。８歲以上兒童常用量：首劑４mg/kg；之后，每次２mg/kg, １日２次。一般病例口服即可，重癥患者可考慮靜脈給藥。,（2）四環(huán)素?？诜撼扇顺Ｓ昧繛?.25-0.5g/次，每6小時1次；8歲以上兒童常用量為一日25-50 mg/kg，分4次服用。靜脈滴注：成人一日1-1.5g，分2-3次給藥；8歲以上兒童為一日10-20 mg/kg，分2次給藥，每

24、日劑量不超過1g。住院患者主張靜脈給藥。四環(huán)素毒副作用較多，孕婦和兒童慎用。,強力霉素或四環(huán)素治療療程不少于7天。一般用至退熱后至少3天，或白細胞及血小板計數(shù)回升，各種酶學(xué)指標基本正常，癥狀完全改善。早期使用強力霉素或四環(huán)素等藥物，一般可在24-48小時內(nèi)退熱。因人粒細胞無形體病臨床表現(xiàn)無特異性，尚缺乏快速的實驗室診斷方法，可對疑似病例進行經(jīng)驗性治療，一般用藥3-4天仍不見效者，可考慮排除人粒細胞無形體病的診斷.,2．利福平：兒童、對強

25、力霉素過敏或不宜使用四環(huán)素類抗生素者，選用利福平。成人450-600mg，兒童10 mg/kg，每日一次口服?！　?3．喹諾酮類：如左氧氟沙星等。,（二）一般治療,患者應(yīng)臥床休息，高熱量、適量維生素、流食或半流食，多飲水，注意口腔衛(wèi)生，保持皮膚清潔?！　Σ∏檩^重患者，應(yīng)補充足夠的液體和電解質(zhì)，以保持水、電解質(zhì)和酸堿平衡；體弱或營養(yǎng)不良、低蛋白血癥者可給予胃腸營養(yǎng)、新鮮血漿、白蛋白、丙種球蛋白等治療，以改善全身機能狀態(tài)、提高機體抵抗

26、力。,（三）對癥支持治療,1. 對高熱者可物理降溫，必要時使用藥物退熱?！　?. 對有明顯出血者，可輸血小板、血漿?！　?. 對合并有彌漫性血管內(nèi)凝血者，可早期使用肝素?！　?. 對粒細胞嚴重低下患者，可用粒細胞集落刺激因子。,5. 對少尿患者，應(yīng)堿化尿液，注意監(jiān)測血壓和血容量變化。對足量補液后仍少尿者，可用利尿劑。如出現(xiàn)急性腎衰時，可進行相應(yīng)處理?！　?. 心功能不全者，應(yīng)絕對臥床休息，可用強心藥、利尿劑控制心衰。,7. 應(yīng)慎

27、用激素 國外有文獻報道，人粒細胞無形體病患者使用糖皮質(zhì)激素后可能會加重病情并增強疾病的傳染性，故應(yīng)慎用。對中毒癥狀明顯的重癥患者，在使用有效抗生素進行治療的情況下，可適當使用糖皮質(zhì)激素.,（四）隔離及防護,對于一般病例，按照蟲媒傳染病進行常規(guī)防護。在治療或護理危重病人時，尤其病人有出血現(xiàn)象時，醫(yī)務(wù)人員及陪護人員應(yīng)加強個人防護。做好病人血液、分泌物、排泄物及其污染環(huán)境和物品的消毒處理。,九.出院標準,體溫正常、癥狀消失、臨床實驗室檢查指標