重癥肌無力診斷與治療中國專家共識解讀2013

1、《中國重癥肌無力診斷和治療專家共識》解讀,中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志  2011年5期 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)免疫學(xué)組,定義,重癥肌無力是指乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補(bǔ)體參與，主要累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿受體的獲得性自身免疫性疾病。,定義,病因自身免疫被動免疫（暫時(shí)性新生兒重癥肌無力）遺傳性（先天性肌無力綜合征）藥源性（D-青霉胺等）,定義,平均發(fā)病率約為7.40/百萬人/年 （女性7.

2、14，男性7.66）患病率約為1/5,000。,定義,40歲之前，女性發(fā)病高于男性（男:女為3:7）40-50歲之間男女發(fā)病率相當(dāng)50歲之后，男性發(fā)病率略高于女性（男:女為3:2）,臨床表現(xiàn)和分類臨床表現(xiàn),某些特定的橫紋肌群表現(xiàn)出具有波動性和易疲勞性的肌無力癥狀晨輕暮重，持續(xù)活動后加重、休息后可緩解,臨床表現(xiàn)和分類臨床表現(xiàn),眼外肌無力所致非對稱性上瞼下垂和雙眼復(fù)視是最為常見的首發(fā)癥狀，瞳孔大小正常面肌受累可致鼓腮漏氣、眼瞼

3、閉合不全、鼻唇溝變淺、苦笑或面具樣面容咀嚼肌受累可致咀嚼困難咽喉肌受累出現(xiàn)構(gòu)音障礙、吞咽困難、鼻音、飲水嗆咳及聲音嘶啞等頸部肌肉受累以屈肌為著。肢體各組肌群均可出現(xiàn)肌無力癥狀，以近端為著呼吸肌無力可致呼吸困難、發(fā)紺等,少見的癥狀、體征,1962年Bcumer等發(fā)現(xiàn)MG患者血清中存在抗心肌抗體伴心肌損害者都是病情較重的患者一般無心臟不適的癥狀，隨MG癥狀的好轉(zhuǎn)而心臟損害的表現(xiàn)好轉(zhuǎn)有心跳驟停而猝死的病例MG的心臟損害主要表現(xiàn)

4、 ①心電圖表現(xiàn)為竇性心動過緩，竇速、房早、室早、不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯等，可見左心室肥厚、心房肥大， T波低平、倒置、ST段壓低或抬高等 ②心肌酶譜增高，主要為天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶、羥丁酸脫氫酶、肌酸磷酸激酶等,少見的癥狀、體征,MG患者腦電圖異常1-2%患者有錐體束征認(rèn)知功能和記憶功能損害者甚至可高達(dá)70%可有視、聽、 體感誘發(fā)電位不同程度異常，以視覺誘發(fā)電位的異常率最高(達(dá)68% ) 表明MG患者可伴

5、有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害,少見的癥狀、體征,波動性視物模糊、瞳孔一側(cè)或雙側(cè)擴(kuò)大以吞咽困難為唯一癥狀味覺減退伴尿潴留伴周圍神經(jīng)病變伴手足血管舒縮功能和皮膚營養(yǎng)障礙伴胃輕癱、血壓不穩(wěn)定伴耳鳴和聽力下降,臨床表現(xiàn)和分類改良Osserman分型,Ⅰ型：眼肌型ⅡA型：輕度全身型ⅡB型：中度全身型Ⅲ型：重度激進(jìn)型Ⅳ型：遲發(fā)重度型Ⅴ型：肌萎縮型,輔助檢查,藥理實(shí)驗(yàn) 甲基硫酸新斯的明試驗(yàn) 電生理檢查 ①低頻重復(fù)電

6、刺激（RNS） ②單纖維肌電圖（SFEMG）,輔助檢查,血清學(xué)檢查①乙酰膽堿受體（AChR）抗體②抗骨骼肌特異性受體酪氨酸激酶（抗-MuSK）抗體③抗橫紋肌抗體 抗titin抗體 抗RyR抗體等,輔助檢查,胸腺影像學(xué)檢查 約15%左右伴有胸腺瘤,,MG合并胸腺瘤發(fā)生率的系統(tǒng)評價(jià),納入評價(jià)MG合并胸腺瘤發(fā)生率的人口學(xué)研究、連續(xù)住院記錄研究、手術(shù)記錄研究 ->檢索Medline和

7、Embase數(shù)據(jù)庫（1960年-2010年） ->納入49篇英文文獻(xiàn)Meta-disc1.4軟件、隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合成 -> I2評價(jià)異質(zhì)性 ->χ2 評價(jià)組間異質(zhì)性隨機(jī)效應(yīng)模型探討合并胸腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)因素（OR值） ->性別、MGFA臨床分級、AChR抗體檢測結(jié)果、發(fā)病年齡,方 法,自身免疫性疾病 – 胸腺瘤 – AChR抗體– 治療 –病程預(yù)后,

8、MG合并胸腺瘤的發(fā)生率,結(jié)果2.1：MG合并胸腺瘤發(fā)生率(21%)遠(yuǎn)高于普通人群發(fā)生率(3.2/1,000,000 )1,,de Jong WK et al. Eur J Cancer. 2008 Jan;44(1):123-30.,各類研究胸腺瘤的發(fā)生率,自身免疫性疾病 – 胸腺瘤 – AChR抗體– 治療 –病程預(yù)后,人口學(xué)研究,連續(xù)住院記錄研究,手術(shù)記錄研究,,,,,25%(0.24-0.26),結(jié)果2.2：MG合并胸腺瘤發(fā)生率在

9、手術(shù)記錄研究顯著高于其他研究,->提示發(fā)生率因?yàn)榧{入手術(shù)記錄研究比重較大，結(jié)果可能稍被高估,MG合并胸腺瘤特定亞型的發(fā)生率,自身免疫性疾病 – 胸腺瘤 – AChR抗體– 治療 –病程預(yù)后,結(jié)果2.3：MG合并胸腺瘤以非侵襲性多見 (P<0.001),MG合并胸腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)因素分析,自身免疫性疾病 – 胸腺瘤 – AChR抗體– 治療 –病程預(yù)后,,,P<0.0001,P<0.000

10、01,結(jié)果2.4：男性及遲發(fā)型（發(fā)病年齡≥40歲） MG患者更易合并胸腺瘤,輔助檢查,關(guān)于肌疲勞試驗(yàn),診斷與鑒別診斷診斷,（1）臨床特征 肌無力癥狀晨輕暮重，持續(xù)活動后加重，經(jīng)休息后緩解（2）藥理學(xué)特征 新斯的明試驗(yàn)陽性（3）電生理學(xué)特征 低頻重復(fù)頻率刺激可使波幅衰竭50%以上。單纖維肌電圖測定的“顫抖”增寬。（4）血清學(xué)特征：可檢測到AChR抗體，或抗-MuSK抗體,診斷與鑒別診斷診斷,臨

11、床可能 典型的臨床特征、同時(shí)具備藥理學(xué)特征和/或電生理學(xué)特征，并排除其他可能疾病臨床確診 在臨床可能的基礎(chǔ)上，同時(shí)具備血清學(xué)特征,診斷與鑒別診斷眼肌型鑒別診斷,Miller-Fisher綜合征屬于Guillain-Barré綜合征變異型表現(xiàn)急性眼外肌麻痹，共濟(jì)失調(diào)和腱反射消失可有周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢 腦脊液蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象,診斷與鑒別診斷眼肌型鑒別診斷,慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹（CPEO） 屬于線粒體

12、腦肌病 表現(xiàn)雙側(cè)無波動性眼瞼下垂，可伴有近端肢體無力 可有肌源性損害，部分可伴周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢 血乳酸輕度增高，肌肉活檢和基因檢測有助于診斷,診斷與鑒別診斷眼肌型鑒別診斷,眼咽型肌營養(yǎng)不良（OPMD）屬于進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥 可伴無波動性的瞼下垂，斜視明顯但無復(fù)視 可有肌源性損害 肌酶輕度增高，肌肉活檢和基因檢測有助于診斷,診斷與鑒別診斷眼肌型鑒別診斷,眶內(nèi)占位病變 眶內(nèi)腫瘤、膿腫或炎性假瘤等 眼外肌麻痹，可伴有

13、結(jié)膜充血、眼球突出、眼瞼水腫 眼眶MRI、CT或超聲檢查有助于診斷,診斷與鑒別診斷眼肌型鑒別診斷,腦干病變 如滑車、外展和部分動眼神經(jīng)麻痹、核間性眼肌麻痹、一個半綜合征等 眼外肌麻痹，可伴有相應(yīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征 腦干誘發(fā)電位可有異常 頭顱MRI檢查有助于診斷,診斷與鑒別診斷眼肌型鑒別診斷,Graves眼病 屬于自身免疫性甲狀腺病 限制性眼外肌無力不伴眼瞼下垂，可有眼瞼退縮癥狀 眼眶CT顯示眼外肌腫脹，甲狀腺功

14、能亢進(jìn)或減退,診斷與鑒別診斷全身型鑒別診斷,Guillain-Barré綜合征 免疫介導(dǎo)的急性炎性周圍神經(jīng)病 弛緩性肢體肌肉無力，腱反射減低或消失，無病理反射 運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)潛伏期延長、速度減慢、傳導(dǎo)阻滯、異常波形離散等 腦脊液蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象,診斷與鑒別診斷全身型鑒別診斷,慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。–IDP）免疫介導(dǎo)的慢性運(yùn)動感覺周圍神經(jīng)病 弛緩性肢體肌肉無力，套式感覺減退，腱反射減低或消失，無病理反射

15、運(yùn)動、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、傳導(dǎo)阻滯、異常波形離散等 腦脊液蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象,診斷與鑒別診斷全身型鑒別診斷,Lambert-Eaton綜合征免疫介導(dǎo)的累及神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜電壓依賴性鈣通道的疾病 肢體近端無力、易疲勞，患肌短暫用力后肌力有所增強(qiáng)，持續(xù)收縮后又成病態(tài)疲勞 新斯的明試驗(yàn)部分有陽性反應(yīng) 低頻重復(fù)電刺激使波幅減低，高頻重復(fù)電刺激可使波幅增高 多繼發(fā)于小細(xì)胞肺癌，也可并發(fā)于其它惡性腫瘤,診斷與鑒別診斷全身型鑒別診

16、斷,進(jìn)行性脊肌萎縮（PSMA） 屬于運(yùn)動神經(jīng)元病的亞型 弛緩性肢體肌肉無力和萎縮、肌束震顫、腱反射減低或消失，無病理反射 呈神經(jīng)源性損害，可有明顯的纖顫電位、運(yùn)動單位減少和巨大電位 可有肌酶輕度增高，肌活檢為神經(jīng)源性損害,診斷與鑒別診斷全身型鑒別診斷,進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥（PMD）原發(fā)于肌肉組織的遺傳病 進(jìn)行性加重的弛緩性肢體肌肉無力和萎縮，腱反射減低或消失，無病理反射 呈肌源性損害 肌酶升高、肌肉活檢和基因檢測有助于診

17、斷,診斷與鑒別診斷全身型鑒別診斷,多發(fā)性肌炎多種原因?qū)е碌墓趋兰￠g質(zhì)性炎性病變 進(jìn)行性加重的弛緩性肢體肌肉無力和疼痛，無病理反射 呈肌源性損害 肌酶顯著升高、肌肉活檢有助于診斷,診斷與鑒別診斷全身型鑒別診斷,肉毒中毒肉毒桿菌毒素累及神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜所致 病前有進(jìn)食污染食品病史，眼外肌麻痹、瞳孔擴(kuò)大和對光反射遲鈍，吞咽、構(gòu)音、咀嚼無力，肢體對稱性弛緩性癱瘓，可累及呼吸肌 新斯的明試驗(yàn)部分有陽性反應(yīng) 低頻重復(fù)電刺激無

18、明顯遞減，高頻重復(fù)電刺激可使波幅增高或無反應(yīng)，取決于中毒程度 對食物進(jìn)行肉毒桿菌分離肌毒素鑒定,診斷與鑒別診斷全身型鑒別診斷,有機(jī)磷中毒（中間期肌無力綜合征 IMS）有機(jī)磷類化合物抑制乙酰膽堿酯酶所致疾病 病前有明確的毒物接觸史，可出現(xiàn)膽堿能危象，吞咽、構(gòu)音、咀嚼無力，肢體弛緩性癱瘓，可累及呼吸肌，腱反射減低或消失新斯的明試驗(yàn)部分有陽性反應(yīng)高頻重復(fù)電刺激可出現(xiàn)類重癥肌無力樣波幅遞減現(xiàn)象 多于有機(jī)磷類化合物急性中毒后1-7天

19、出現(xiàn),診斷與鑒別診斷全身型鑒別診斷,蛇咬傷 神經(jīng)毒素作用于神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜，產(chǎn)生肉毒桿菌毒素樣作用，或作用于神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜，產(chǎn)生箭毒樣作用 病前有明確的蛇咬傷史，可出現(xiàn)吞咽、構(gòu)音、咀嚼無力，肢體弛緩性癱瘓，可累及呼吸肌 新斯的明試驗(yàn)部分有陽性反應(yīng)重復(fù)頻率刺激可出現(xiàn)類肉毒中毒或類重癥肌無力樣改變 通過齒痕早期判斷，通過血清學(xué)檢測早期確診,治療措施的證據(jù)等級,Ⅰ類 多個隨機(jī)對照Meta分析系統(tǒng)評價(jià)，多個或1個樣本量足

20、夠的隨機(jī)對照試驗(yàn) 高質(zhì)量Ⅱ類 至少1個質(zhì)量較高的隨機(jī)對照試驗(yàn)Ⅲ類 未隨機(jī)分組，但設(shè)計(jì)良好的對照試驗(yàn)，或設(shè)計(jì)良好的隊(duì)列研究，或病例對照研究Ⅳ類 基于D 級證據(jù)和專家共識無對照的系列病例分析或?qū)＜乙庖?推薦強(qiáng)度,A級 基于A級證據(jù)和專家高度一致的共識 較確定，多數(shù)可用B級 基于B級證據(jù)和專家共識 不太確定，個體化選擇C級 基于C級證據(jù)和專家共識 更不確定，慎重選擇D級

21、 基于D 級證據(jù)和專家共識 最不確定，非常慎重選擇,治療（1）膽堿酯酶抑制劑治療,溴化吡啶斯地明是最常用的膽堿酯酶抑制劑，用于改善臨床癥狀，是所有類型重癥肌無力的一線用藥，特別是新近診斷患者的初始治療，并可作為單藥長期治療輕型患者（C級推薦，Ⅲ類證據(jù)）使用劑量應(yīng)個體化不宜單獨(dú)長期使用，一般應(yīng)配合其他免疫抑制劑或/和免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合治療。,治療（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,① 糖皮質(zhì)激素口服糖皮質(zhì)激素，強(qiáng)的松等是

22、一線選擇藥物，可以使70-80%的患者得到緩解或顯著改善（D級推薦，Ⅳ類證據(jù)）聯(lián)合使用雙磷酸鹽類藥物或抗酸藥物可以降低骨質(zhì)疏松、胃腸道并發(fā)癥（Ⅳ類證據(jù)）用法：口服強(qiáng)的松可從0.5-1mg/kg/d晨頓服開始，視病情變化情況調(diào)整。如病情穩(wěn)定并趨好轉(zhuǎn)，可維持4-16周后逐漸減量，每2-4周減5-10mg，至20mg后每4-8周減5mg，直至隔日服用最低有效劑量。,治療（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,如病情危重，可使用糖皮質(zhì)激素沖擊，期間

23、須嚴(yán)密觀察病情變化，因糖皮質(zhì)激素可使肌無力癥狀在4-10天內(nèi)一過性加重并有可能促發(fā)肌無力危象。甲基強(qiáng)的松龍使用方法為1000mg/天，連續(xù)靜脈注射3天，然后改為500mg靜滴2天，或者地塞米松10-20mg/天，連續(xù)靜脈注射1周后改為強(qiáng)的松1mg/kg/d晨頓服。癥狀緩解后，維持4-16周后逐漸減量，每2-4周減5-10mg，至20mg后每4-8周減5mg，直至隔日服用最低有效劑量,治療（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,②硫唑嘌呤硫唑嘌

24、呤與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用比單用糖皮質(zhì)激素效果更好（A級推薦，Ⅰ類證據(jù)）單獨(dú)使用硫唑嘌呤時(shí)雖有免疫抑制作用但不及糖皮質(zhì)激素（Ⅲ類證據(jù)）。多于使用后4-12個月起效，6-24個月后達(dá)到最大療效用法：兒童1-3mg/kg/d，成人2-4mg/kg/d分2-3次口服，可長期使用。,治療（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,③甲氨蝶呤主要用于一線免疫抑制藥物無效的患者，但目前缺乏在重癥肌無力患者中使用的證據(jù)用法：20-50mg靜脈滴注，每4天1次

25、，連用2-4周,治療（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,④環(huán)磷酰胺 主要用于糖皮質(zhì)激素與硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯或環(huán)孢菌素聯(lián)合使用不能耐受或無效的患者。與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用可以顯著改善肌無力癥狀，并減少糖皮質(zhì)激素使用劑量（B級推薦，Ⅱ類證據(jù)）,治療（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,④環(huán)磷酰胺用法：成人1000mg靜脈滴注每5天1次，200mg靜脈滴注每周2-3次，或100mg/d口服，直至總量10g；兒童3-5mg/kg/d（不大于

26、100mg）分2次口服，好轉(zhuǎn)后減量，用2mg /kg/d維持（不大于50mg）。,治療（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,⑤環(huán)孢菌素：主要用于硫唑嘌呤不能耐受或無效的患者可以顯著改善肌無力癥狀，并降低血中乙酰膽堿受體抗體的濃度（B級推薦，Ⅱ類證據(jù)）用法：6mg/kg/d口服12個月。,治療（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,⑥霉酚酸酯可以試用于硫唑嘌呤不能耐受或無效的患者，但其在重癥肌無力患者中的治療作用未經(jīng)明確證實(shí)（B級推薦，Ⅱ類證據(jù)）

27、,治療（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,⑦FK506病例報(bào)道和小的開放性研究表明可以改善臨床癥狀，試用于臨床癥狀控制不好，特別是RyR抗體陽性患者（C級推薦，Ⅲ類證據(jù)）,治療（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,⑧針對白細(xì)胞抗原的抗體治療病例報(bào)道使用針對不同淋巴細(xì)胞亞群的單克隆抗體，如抗CD20抗體和抗CD4抗體，可以改善難治性重癥肌無力患者的癥狀（Ⅳ類證據(jù)）,治療 （3）靜脈注射用丙種球蛋白,使用適應(yīng)癥與血漿交換相同，主要用于病情急性進(jìn)

28、展患者、胸腺切除術(shù)前準(zhǔn)備、以及作為輔助用藥。與血漿交換療效相同但副作用更小（A級推薦，Ⅰ類證據(jù)）在穩(wěn)定的中、重度患者中重復(fù)使用并不能增加療效或減少糖皮質(zhì)激素的使用量（Ⅰ類證據(jù)）多于使用后10-15天起效，作用可持續(xù)約60天或更長用法：400mg/kg/d，連續(xù)靜脈注射5天,治療 （4）血漿交換,適用于短期治療，主要用于病情急性進(jìn)展患者、肌無力危象患者、肌無力患者胸腺切除術(shù)前和圍手術(shù)期處理、以及免疫抑制治療初始階段（B級推薦，Ⅳ類

29、證據(jù)）長期重復(fù)使用不能增加遠(yuǎn)期療效（B級推薦，Ⅰ類證據(jù)）。通常1周內(nèi)起效，持續(xù)1-3個月用法：第1周隔日1次，共3次，其后每周1次。每次健康人血漿1500ml和706代血漿500ml注意：用丙種球蛋白后3周內(nèi)不進(jìn)行血漿交換,治療 （5）胸腺摘除手術(shù)治療,確診胸腺瘤患者應(yīng)行胸腺摘除手術(shù)，而不考慮重癥肌無力的嚴(yán)重程度，早期手術(shù)治療可以降低腫瘤擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)（A級推薦）不伴有胸腺瘤的MG患者，輕型者（Osserman分型Ⅰ-Ⅱ）不能從手

30、術(shù)中獲益，而相對較重患者（Osserman分型Ⅱb-Ⅳ）特別是全身型合并乙酰膽堿受體抗體陽性的重癥肌無力患者則可能在手術(shù)后臨床癥狀得到改善或緩解（B級推薦，Ⅱ類證據(jù)）MuSK抗體陽性的MG患者，胸腺摘除手術(shù)對肌無力的療效不佳；而對于乙酰膽堿受體抗體和MuSK抗體均為陰性的全身型重癥肌無力患者，也應(yīng)早期行胸腺摘除手術(shù)治療。未成年重癥肌無力患者胸腺摘除手術(shù)仍存在爭議。,治療 （6）放射治療,① 胸腺放射治療作用機(jī)制與胸腺摘除相似，但其

31、療效并不肯定，并可能造成胸腺鄰近組織損傷，副作用較大，國際上已棄用，國內(nèi)仍有部分單位用② 全身放射治療適用于嚴(yán)重耐藥而行胸腺摘除的重癥肌無力患者，照射量0.1Gy，每周3次，總量1.8-2.3Gy。,治療方法的選擇,確診為MG的患者，應(yīng)給予乙酰膽堿酯酶抑制劑治療合并有胸腺瘤應(yīng)行胸腺摘除手術(shù)乙酰膽堿受體抗體陽性且對乙酰膽堿酯酶抑制劑治療不敏感的全身型患者，也可考慮在發(fā)病1年內(nèi)行胸腺摘除手術(shù)癥狀進(jìn)行性加重的重癥肌無力患者，應(yīng)使用免

32、疫抑制劑，推薦聯(lián)合使用強(qiáng)的松和硫唑嘌呤，并加用雙磷酸鹽類藥物或抗酸藥物降低骨質(zhì)疏松、胃腸道并發(fā)癥；對于這一方案無效或不能耐受的患者，可以使用其他推薦的免疫抑制劑。,單純眼肌型重癥肌無力的藥物選擇,病初可使用膽堿酯酶抑制劑治療，劑量應(yīng)個體化如果療效不佳可考慮聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療近年來回顧性研究表明，口服糖皮質(zhì)激素，如強(qiáng)的松等，治療新發(fā)的單純眼肌型重癥肌無力患者，相比于單純使用抗膽堿酯酶藥物或沒有治療者，可以明顯改善

33、眼部癥狀，并有效地預(yù)防向全身型重癥肌無力轉(zhuǎn)化，但目前仍然缺乏前瞻性隨機(jī)對照的研究結(jié)果,全身型重癥肌無力的藥物選擇,只用膽堿酯酶抑制劑不足以完全改善癥狀，需要在應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤或環(huán)孢菌素等免疫抑制劑治療部分全身型患者需要甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療其中部分患者在沖擊過程中病情出現(xiàn)一過性加重，甚至需行氣管插管或氣管切開，因此在治療過程中要嚴(yán)密觀察病情變化經(jīng)甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療后療效仍

34、欠佳者，考慮大劑量丙種球蛋白沖擊治療,重癥肌無力危象的治療,呼吸肌功能受累導(dǎo)致嚴(yán)重呼吸困難狀態(tài)，危及生命，應(yīng)予以積極搶救治療嚴(yán)密監(jiān)測動脈血?dú)夥治鲋醒躏柡投群投趸挤謮呵闆r，并判斷是肌無力危象還是膽堿能危象如為肌無力危象，應(yīng)酌情適量增加膽堿酯酶抑制劑劑量，直到安全劑量范圍內(nèi)肌無力癥狀改善滿意為止；如不能獲得滿意療效時(shí)考慮甲基強(qiáng)的松龍沖擊；部分患者還可考慮同時(shí)應(yīng)用血漿交換或大劑量丙種球蛋白沖擊如為膽堿能危象，應(yīng)盡快減少或者停用膽堿

35、酯酶抑制劑，一般5-7天后再次使用，從小劑量開始逐漸加量，并可酌情使用阿托品,重癥肌無力危象的治療,經(jīng)以上藥物治療后仍有肌無力危象或膽堿能危象，動脈血?dú)夥治鲅躏柡投群投趸挤謮簾o明顯改善的患者，應(yīng)積極行人工輔助呼吸，包括氣管插管和氣管切開、正壓呼吸肌無力危象或膽堿能危象患者在藥物治療期間，同時(shí)應(yīng)用無創(chuàng)正壓呼吸，取得滿意療效，可使部分患者避免氣管插管或者氣管切開。氣管插管或氣管切開后人工輔助呼吸的MG患者為盡快改善呼吸肌無力可繼續(xù)使

36、用藥物治療同時(shí)加強(qiáng)護(hù)理，定時(shí)霧化、拍背、吸痰，防治肺部感染,特殊人群的MG患者藥物選擇老年MG患者,多數(shù)伴有胸腺瘤，少數(shù)伴有胸腺增生在藥物治療時(shí)應(yīng)注意患者是否有骨質(zhì)疏松、糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化及心動過緩等情況用糖皮質(zhì)激素可加重糖尿病和高血壓病情用大劑量丙種球蛋白可能改變患者血液動力學(xué)，影響心腦血液循環(huán)、注意防止血栓形成膽堿酯酶抑制劑可致心定過緩或原有的心動過緩加重,特殊人群的MG患者藥物選擇育齡和妊娠MG患者,育齡期

37、MG患者懷孕后對癥狀有何影響目前尚無明確定論部分育齡期MG患者懷孕后癥狀緩解，也有報(bào)道懷孕后MG癥狀加重MG患者懷孕期間仍需繼續(xù)使用膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等藥物，這些藥物有可能會影響胚胎的正常發(fā)育,特殊人群的MG患者藥物選擇嬰幼兒MG患者,約25%的單純眼肌型重癥肌無力患兒經(jīng)過適當(dāng)治療后可完全治愈，無需長期服藥單純眼肌型重癥肌無力患兒一般單獨(dú)使用膽堿酯酶抑制劑可以控制癥狀若療效不滿意時(shí)可考慮短期使用糖皮質(zhì)激素

38、因考慮對血象及骨髓的抑制作用，通常不主張使用免疫抑制劑嬰幼兒MG患者一般不考慮行胸腺摘除手術(shù),特殊人群的MG患者藥物選擇暫時(shí)性新生兒MG患者,是由重癥肌無力母親所產(chǎn)新生兒發(fā)生的重癥肌無力，因母體內(nèi)乙酰膽堿受體抗體經(jīng)母嬰垂直傳播致病患兒出生后數(shù)小時(shí)到數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)重癥肌無力癥狀，其臨床表現(xiàn)和電生理檢查與一般重癥肌無力相同疾病具有自限性，病程中須嚴(yán)密監(jiān)測，一般無需特殊處理如癥狀嚴(yán)重可用膽堿酯酶抑制劑治療，必要時(shí)可進(jìn)行血漿交換治療等,特

39、殊人群的MG患者藥物選擇先天性MG患者,由非MG母親所生孩子患有MG，較為罕見，約占重癥肌無力患者1%，多有家族史，呈常染色體隱性遺傳2歲以前起病，進(jìn)行性加重。包括家族性嬰兒MG、先天性終板乙酰膽堿脂酶抑制劑缺乏、先天性終板乙酰膽堿受體缺乏和慢通道綜合癥處理原則與一般重癥肌無力患者相同,特殊人群的MG患者藥物選擇MG患者合并胸腺瘤或胸瘤增生,合并胸腺瘤的MG患者應(yīng)早期行胸腺摘除治療合并胸腺增生的MG患者應(yīng)根據(jù)臨床分型和相關(guān)檢查

40、判斷是否選擇胸腺摘除治療術(shù)前應(yīng)做好充分的內(nèi)科治療準(zhǔn)備，要求MG臨床癥狀相對穩(wěn)定，以免誘發(fā)肌無力危象維持原有膽堿酯酶抑制劑使用劑量，盡量不用或少用糖皮質(zhì)激素，以免傷口感染和不易愈合病情較重?zé)o法手術(shù)或長期使用免疫抑制藥物且不能減量患者，術(shù)前可先作血漿交換或大劑量丙種球蛋白沖擊治療,特殊人群的MG患者藥物選擇MG患者合并其他疾病,重癥肌無力患者可以合并Graves病、多發(fā)性肌炎、多發(fā)性硬化、干燥綜合癥、周期性麻痹、Hashimoto病

41、、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Guillain-Barré綜合征、再生障礙性貧血等疾病部分患者還可能累及心肌，表現(xiàn)為心電圖異常、心律失常等因此在積極治療重癥肌無力的同時(shí)，還要兼顧可能合并的其他疾病,,納入評價(jià)MG合并自身免疫性疾病發(fā)生率的人口學(xué)研究、連續(xù)病例系列研究、住院記錄研究 ->檢索Medline和Embase數(shù)據(jù)庫（1960年-2010年） ->納入27篇英文文獻(xiàn)擬定自身免疫性疾病譜提取

42、數(shù)據(jù)（34種疾病）[1-3]Meta-disc1.4軟件、隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合成 -> I2評價(jià)異質(zhì)性 ->χ2 評價(jià)組間異質(zhì)性隨機(jī)效應(yīng)模型探討合并自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素（OR值） ->性別、MGFA臨床分級、AChR抗體檢測結(jié)果,MG合并自身免疫性疾病發(fā)生率的系統(tǒng)評價(jià),方 法,Zhi-Feng Mao, Long-Xiu Yang, Xue-An Mo,

43、Frequency of autoimmune diseases in myasthenia gravis: a systematic review. Neuroepidemiology. International journal of Neuroscience, 2011,121:121-129,MG合并自身免疫性疾病的發(fā)生率,人口學(xué)研究,連續(xù)病例系列研究,所有研究,住院記錄研究,13% （95%CI 12%-14%）,普通人群自身

44、免疫性疾病發(fā)生率（5%-9%）[1,2],結(jié)果1.1：MG合并自身免疫性疾病發(fā)生率似乎高于普通人群發(fā)生率,,,,,Cooper GS et al. Autoimmun Rev. 2003 2: 119-125. 2. Cooper GS et al. J Autoimmun. 2009 33: 197-207.,MG合并各種自身免疫性疾病的發(fā)生率,結(jié)果1.2：MG合并自身免疫性疾病中以自身免疫性甲狀腺疾病（Grave病 6%；Hash

45、imoto病 3%）最常見；其次是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎3%；占2%的是脫發(fā)、多發(fā)性硬化、牛皮癬、類肉瘤病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、1 型糖尿病,,,P=0.0003,P=0.004,MG合并自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素分析,結(jié)論1.3：女性及血清AChR抗體陽性MG患者更易合并自身免疫性疾病,特殊人群的MG患者藥物選擇AChR抗體陰性MG患者,一般而言，乙酰膽堿受體抗體陰性的全身型重癥肌無力患者，特別是抗骨骼肌特異性受體酪氨酸激酶（抗-MuSK）抗體陽

46、性者，膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、其他免疫抑制劑及胸腺摘除療效較差，目前尚無特殊治療方法，血漿交換可短期緩解肌無力癥狀,自身免疫性疾病 – 胸腺瘤 – AChR抗體– 治療 –病程預(yù)后,,納入MG治療的系統(tǒng)評價(jià)或Meta分析/未評價(jià)過的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT） ->檢索Medline和Embase數(shù)據(jù)庫（1960年-2010年） ->納入9篇英文文獻(xiàn)證據(jù)評價(jià) -&g

47、t;牛津循證醫(yī)學(xué)中心證據(jù)水平標(biāo)準(zhǔn) -> GRADE證據(jù)等級標(biāo)準(zhǔn),四、重癥肌無力的循證治療,方 法,MG各種治療證據(jù)等級（GRADE）,糖皮質(zhì)激素,硫唑嘌呤,環(huán)孢素,霉酚酸酯,他克莫司,環(huán)磷酰胺,胸腺切除術(shù),血漿置換,丙種球蛋白,,弱,強(qiáng),結(jié)果4.1：MG多數(shù)治療尚缺乏足夠高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT） 治療MG有效的證據(jù)級別普遍不高 *有限的證據(jù)顯示，免疫抑制劑（激素、環(huán)磷酰胺、環(huán)

48、孢素、他克莫司）、 血漿置換、丙種球蛋白治療MG有效 *胸腺切除術(shù)治療MG有效證據(jù)級別較低（尚無RCT）,,禁用慎用藥物,激素類藥物慎用：糖皮質(zhì)激素和甲狀腺素可暫時(shí)加重MG癥狀，使用時(shí)須密切觀察，必要時(shí)需相應(yīng)調(diào)節(jié)膽堿酯酶抑制劑的劑量 禁用的抗感染藥物：鏈霉素、雙氫鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、新霉素、紫霉素、妥布霉素、桿菌肽、多粘菌素、四環(huán)素、氨芐青霉素、紅霉素等,藥物治療中的注意事項(xiàng),禁用的心血

49、管藥物包括：利多卡因、奎尼丁、心得安、心律平、異搏定等禁用的抗癲癇藥物包括：苯妥英鈉、乙琥胺等。禁用的抗精神病藥物包括：氯丙嗪、地西泮、氯硝西泮等。禁用的麻醉藥物包括：嗎啡、度冷丁等。其他禁用的藥物包括：青霉胺、氯喹等,其他注意事項(xiàng),禁用肥皂水灌腸注意休息、保暖避免勞累、受涼、感冒、情緒波動等,預(yù)后,眼肌型MG患者中10-20%可以自愈，20-30%始終局限于眼外肌，而在其余的50-70%中，絕大多數(shù)（>85%）可能在