尹順雄重癥肌無(wú)力

1、重癥肌無(wú)力Myasthenia Gravis，MG,尹順雄 研究生永州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一區(qū),前 言,僅為 本人一點(diǎn)拙見(jiàn)，望大家批評(píng)指正。。。,中國(guó)重癥肌無(wú)力診斷和治療指南2015.中華神經(jīng)科雜志.2015,48(11):934-940.,Key Point,Definition定義Etiology病因Pathogenesis發(fā)病機(jī)制Pathology病理clinic feature臨床特點(diǎn)Diagnosis診斷T

2、reatment治療,重癥肌無(wú)力（MG）是：神經(jīng)-肌肉接頭—定位(neuromuscular junction，NMJ) 傳遞功能障礙的 (transmission dysfunction) 獲得性 (acquired) 自身免疫性疾病—定性 (autoimmune disease),Definit

3、ion——3版P423,Etiology——7版P366,胸腺“肌樣細(xì)胞”上的AchR構(gòu)型改變,特定遺傳素質(zhì)+病毒、非特異性感染因子,Pathogenesis——7版P365,重癥肌無(wú)力是一種主要累及神經(jīng)-肌肉接頭突觸后膜AChR的自身免疫性疾病，主要由AChR抗體介導(dǎo)，在細(xì)胞免疫和補(bǔ)體參與下突觸后膜的AChR被大量破壞，不能產(chǎn)生足夠的終板電位，導(dǎo)致突觸后膜傳遞功能障礙而發(fā)生肌無(wú)力。,1.胸腺：80％MG患者的胸腺重量增加，淋巴濾泡

4、增加，10%-20％合并胸腺瘤。,2.神經(jīng)肌肉接頭處：是本質(zhì)性病理改變，突觸間隙加寬；突觸后膜皺褶變淺、數(shù)量減少、后膜崩解（其上AchR數(shù)目減少）、免疫復(fù)合物沉積。,Pathology——7版P366,3.肌纖維：少數(shù)患者肌纖維和小血管周圍可見(jiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，稱為“淋巴溢”。,clinic feature,1.流行病學(xué)特點(diǎn)——7版P366,女 ：男 = 3 ：2女性：20-40歲男性：40-60歲 家族性罕見(jiàn),clinic

5、feature,部分或全身 骨骼肌異常 易疲勞，呈波動(dòng)性,活動(dòng)后加重 休息后減輕 晨輕暮重,2.癥狀——肌無(wú)力,,clinic feature,2.癥狀——肌無(wú)力,眼外肌無(wú)力 上瞼下垂 復(fù)視 眼球運(yùn)動(dòng)受限 瞳孔括約肌不受累,90%以上首發(fā),clinic feature,膀胱括約肌 平滑肌不受累,2.癥狀——肌

6、無(wú)力,面肌、咀嚼肌、咽喉肌頸肌四肢骨骼肌,腱反射、感覺(jué)正常,clinic feature,加重病情原因及誘因,四環(huán)素 苯妥英 普魯卡因酰胺 青霉胺 心得安； 奎寧 奎尼丁 鋰 氨基糖甙類抗生素,避免使用的藥物,感染、妊娠和月經(jīng)，精神創(chuàng)傷、過(guò)度疲勞等,,,5版P302,clinic feature,呼吸肌受累出現(xiàn)咳嗽無(wú)力甚至呼吸困難, 以致不能維持換氣功能,3.危象（crsis）——MG致死的主要原因,誘發(fā)因素肺部感染胸腺切

7、除術(shù)情緒波動(dòng)系統(tǒng)性疾病,clinic feature,3.危象（crsis）,肌無(wú)力危象 (Myasthenic crisis)：用藥不足,最常見(jiàn),膽堿能危象 (Cholinergic crisis)：藥物過(guò)量,反拗危象 (Brittle crisis)：藥物不敏感,4. Osserman臨床分型,clinic feature,判斷預(yù)后、選擇治療,Laboratory study,正?？v隔窗,升主A,肺A,1.胸部CT,胸腺瘤,M

8、G典型改變：90％的MG患者第5波比第1波：低頻刺激時(shí)波幅遞減10%以上；高頻刺激時(shí)波幅遞減30%以上。且與病情輕重相關(guān)。,低頻波幅遞減(5HZ, 右面神經(jīng)),,2.電生理檢查,Laboratory study,85%-90%的全身型、50%~60%單純眼肌型患者血AChR-Ab滴度↑，特異性可達(dá)99%，敏感性為88%。線粒體肌病、SLE,3.血AChR-Ab滴度測(cè)定,Laboratory study,滴度正常，不能排除診斷,4.

9、疲勞實(shí)驗(yàn)(Jolly試驗(yàn)),Laboratory study,受累肌肉重復(fù)活動(dòng)后使肌無(wú)力明顯加重,,下蹲眨眼咀嚼,50次,新斯的明試驗(yàn)新斯的明0.5-1mg 肌肉注射，20分鐘后肌無(wú)力癥狀明顯減輕為陽(yáng)性?？赏瑫r(shí)肌注阿托品0.5mg以對(duì)抗新斯的明的毒蕈堿樣反應(yīng)。騰喜龍?jiān)囼?yàn)騰喜龍10mg分次靜推：騰喜龍10mg用注射用水稀釋至1ml，靜脈注射2mg，觀察20秒，如無(wú)出汗、唾液增多等不良反應(yīng)，再給予8mg，1分鐘內(nèi)癥狀好轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，持續(xù)1

10、0分鐘后又恢復(fù)原狀。,5.抗膽堿酯酶藥物試驗(yàn),Laboratory study,注射前,注射后,diagnosis,①臨床表現(xiàn)：某些特定的橫紋肌群肌無(wú)力呈斑片狀分布，表現(xiàn)出波動(dòng)性和易疲勞性。通常以眼外肌受累最常見(jiàn)。②藥理學(xué)表現(xiàn)：新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性。③RNS檢查低頻刺激波幅遞減10%以上；SFEMG測(cè)定的“顫抖”增寬、伴或不伴有阻滯。④抗體：多數(shù)全身型MG患者血中可檢測(cè)到AChR抗體，或在極少部分MG患者中可檢測(cè)到抗-MuSK抗體（抗

11、骨骼肌特異性受體酪氨酸激酶抗體）、抗LRP-4抗體。,diagnosis,典型MG臨床特征+藥理學(xué)特征和/或神經(jīng)電生理學(xué)特征→臨床上則可診斷為MG。 有條件的單位可檢測(cè)患者血清抗AChR抗體等，有助于進(jìn)一步明確診斷。需除外其他疾病。,中華神經(jīng)科雜志.2015,48(11):934-940.,Differential Diagnosis,（1）眼肌型MG的鑒別診斷①M(fèi)iller-Fisher綜合征：屬于Guillain-Barr

12、é綜合征變異型，表現(xiàn)為急性眼外肌麻痹；共濟(jì)失調(diào)和腱反射消失；肌電圖示神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢；腦脊液有蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，在部分病人可檢測(cè)到GQ1b抗體。,中華神經(jīng)科雜志.2015,48(11):934-940.,Differential Diagnosis,②慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹（CPEO）：屬于線粒體腦肌病，表現(xiàn)為雙側(cè)進(jìn)展性無(wú)波動(dòng)性眼瞼下垂、眼外肌麻痹，可伴近端肢體無(wú)力。肌電圖示肌源性損害，少數(shù)患者可伴有周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。血乳

13、酸輕度增高，肌肉活檢和基因檢測(cè)有助于診斷。,Differential Diagnosis,③眼咽型肌營(yíng)養(yǎng)不良（OPMD）：屬于進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥，表現(xiàn)為無(wú)波動(dòng)性的眼瞼下垂，斜視明顯，但無(wú)復(fù)視。肌電圖示肌源性損害。血清肌酶輕度增高，肌肉活檢和基因檢測(cè)有助于診斷。,Differential Diagnosis,④眶內(nèi)占位病變：眶內(nèi)腫瘤、膿腫或炎性假瘤等所致，表現(xiàn)為眼外肌麻痹并伴結(jié)膜充血、眼球突出、眼瞼水腫。眼眶MRI、CT或超聲檢查有助于診

14、斷。⑤Graves眼病。屬于自身免疫性甲狀腺病，表現(xiàn)為自限性眼外肌無(wú)力、眼瞼退縮，不伴眼瞼下垂。眼眶CT顯示眼外肌腫脹，甲狀腺功能亢進(jìn)或減退，抗TSH受體抗體（TRab）陽(yáng)性或滴度高于界值。,Differential Diagnosis,⑥Meige綜合征。屬于錐體外系疾病，表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)眼瞼痙攣、眼裂變小，伴有面、下頜和舌肌非節(jié)律性強(qiáng)直性痙攣。服用多巴胺受體拮抗劑或局部注射A型肉毒毒素治療有效。,Differential Dia

15、gnosis,（2）全身型MG的鑒別診斷①Guillain-Barré綜合征：免疫介導(dǎo)的急性炎性周圍神經(jīng)病，表現(xiàn)為弛緩性肢體肌無(wú)力，腱反射減低或消失。肌電圖示運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)潛伏期延長(zhǎng)、傳導(dǎo)速度減慢、阻滯、異常波形離散等。腦脊液有蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象。,Differential Diagnosis,②慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。–IDP）：免疫介導(dǎo)的慢性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)周圍神經(jīng)病，表現(xiàn)為弛緩性肢體肌無(wú)力，套式感覺(jué)減退，腱反射減低或消失。

16、肌電圖示運(yùn)動(dòng)或感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、波幅降低和傳導(dǎo)阻滯。腦脊液有蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，周圍神經(jīng)活檢有助于診斷。,③類重癥肌無(wú)力綜合征（ Lambert-Eaton Myasthenic syndrom ，LEMS）,Differential Diagnosis,Differential Diagnosis,④進(jìn)行性脊肌萎縮（PSMA）。屬于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的亞型，表現(xiàn)為弛緩性肢體肌無(wú)力和萎縮、肌束震顫、腱反射減低或消失。肌電圖呈典型神經(jīng)源性

17、改變。靜息狀態(tài)下可見(jiàn)纖顫電位、正銳波，有時(shí)可見(jiàn)束顫電位，輕收縮時(shí)運(yùn)動(dòng)單位電位時(shí)限增寬、波幅增大、多相波增加，最大用力收縮時(shí)運(yùn)動(dòng)單位電位減少，呈單純相或混合相。神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常或接近正常范圍，感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。,Differential Diagnosis,⑤多發(fā)性肌炎：多種原因?qū)е碌墓趋兰￠g質(zhì)性炎性病變，表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的弛緩性肢體肌無(wú)力和疼痛。肌電圖示肌源性損害。心肌酶顯著升高、肌肉活檢有助于診斷。糖皮質(zhì)激素治療有效。,Diffe

18、rential Diagnosis,⑥肉毒中毒：肉毒桿菌毒素累及神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜所致，表現(xiàn)為眼外肌麻痹、瞳孔擴(kuò)大和對(duì)光反射遲鈍，吞咽、構(gòu)音、咀嚼無(wú)力，肢體對(duì)稱性弛緩性癱瘓，可累及呼吸肌可伴有LEMS樣的自主神經(jīng)癥狀。肌電圖示低頻重復(fù)電刺激無(wú)明顯遞減，高頻重復(fù)電刺激可使波幅增高或無(wú)反應(yīng)，取決于中毒程度。對(duì)食物進(jìn)行肉毒桿菌分離及毒素鑒定。,Differential Diagnosis,⑦代謝性肌病。肌肉代謝酶、脂質(zhì)代謝或線粒體受損所致肌

19、肉疾病，表現(xiàn)為弛緩性肢體肌無(wú)力，不能耐受疲勞，腱反射減低或消失，伴有其他器官受損。肌電圖示肌源性損害。心肌酶正?；蜉p微升高、肌肉活檢和基因檢測(cè)有助于診斷。,1.對(duì)癥治療,Treatment,溴吡斯的明：60-120mg，3-4次/日。飯前30-40分鐘服用，2小時(shí)達(dá)高峰。,膽堿酯酶抑制劑：可改善癥狀，但不能影響病程（5版P304）,此類藥物是治療所有類型MG的一線藥物，主要是用于改善癥狀，特別是新近診斷患者的初始治療，并可作為單藥長(zhǎng)期

20、治療輕型MG患者，但不影響病程。,中華神經(jīng)科雜志.2015,48(11):934-940.,2.病因治療,Treatment,短效免疫治療,長(zhǎng)效免疫治療,血漿置換 免疫球蛋白,糖皮質(zhì)激素 免疫抑制劑 胸腺切除術(shù),,,Treatment,（1）單純眼肌型MG：任何年齡均可起病，相對(duì)的發(fā)病高峰是10歲之前的兒童和40歲之后的男性。80%以上的MG患者以單純眼肌型起病，病初可使用膽堿酯酶抑制劑治療，劑量應(yīng)個(gè)體化，如果療效不佳可考慮聯(lián)

21、合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療。,Treatment,近年來(lái)回顧性研究表明，口服皮質(zhì)類固醇類藥物如醋酸潑尼松等治療新發(fā)的單純眼肌型MG患者，與單純使用膽堿酯酶藥物或未經(jīng)治療者比較，可顯著改善眼部癥狀，并能有效地預(yù)防向全身型MG的轉(zhuǎn)化，但目前仍然缺乏相應(yīng)的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)。為了得到滿意而穩(wěn)定的療效，病程早期可使用免疫抑制劑，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，可減少糖皮質(zhì)激素的用量，減輕其副作用。,Treatment,（2）全身型MG：?jiǎn)?/p>

22、用膽堿酯酶抑制劑不足以完全改善癥狀。在應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑的基礎(chǔ)上，早期聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、他克莫司或嗎替麥考酚酯（MMF）等。,Treatment,①部分全身型MG患者需要甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療，其中部分(約40%-50%)患者在沖擊過(guò)程中出現(xiàn)病情一過(guò)性加重，甚至需行氣管插管或氣管切開(kāi)，因此在治療過(guò)程中要嚴(yán)密觀察病情變化。經(jīng)甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療后療效仍欠佳者，可考慮大劑量丙種球蛋白沖擊治療。,Treatm

23、ent,②成年全身型MG患者如伴有胸腺異常，如胸腺腫瘤或胸腺增生，應(yīng)積極早期胸腺摘除治療。胸腺摘除手術(shù)后，多數(shù)MG患者原用藥物劑量明顯減少，甚至部分患者可停用藥物，痊愈。③兒童全身型MG患者經(jīng)膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白沖擊等治療后療效仍差或不能耐受治療者可慎重考慮給予免疫抑制劑或行胸腺摘除手術(shù)治療。,3.危象的處理,Treatment,（1）肌無(wú)力危象,最常見(jiàn)，注射騰喜龍后癥狀減輕,誘發(fā)因素：抗膽堿酯酶藥量不足肺部感染