異染色質(zhì)在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞氧化應(yīng)激中的作用和機(jī)制.pdf

1、氧化應(yīng)激導(dǎo)致的視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)細(xì)胞變性是年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)的顯著特征和主要誘因。作為一種伴隨老齡化而產(chǎn)生的視網(wǎng)膜黃斑區(qū)萎縮退化疾病，AMD是引起50歲以上人群失明的首要原因。RPE細(xì)胞積極的吞噬作用、高代謝率、高耗氧量及長(zhǎng)期暴露于光照條件下吸收眼內(nèi)散射光等因素，使細(xì)胞中產(chǎn)生大量的活性氧。因此，RPE細(xì)

2、胞具有很強(qiáng)的氧化應(yīng)激易感性。近年來(lái)研究表明，染色質(zhì)構(gòu)象在調(diào)節(jié)基因表達(dá)及細(xì)胞應(yīng)對(duì)壓力反應(yīng)中起重要作用。在真核細(xì)胞中，染色質(zhì)按其間期組裝程度不同可以分為疏松的常染色質(zhì)和致密的異染色質(zhì)兩種。目前，盡管氧化應(yīng)激引起的基因變化研究已被人們所熟知，但有關(guān)染色質(zhì)在RPE細(xì)胞氧化損傷中的動(dòng)態(tài)變化和作用機(jī)制方面還知之甚少。
　　通過(guò)在人RPE細(xì)胞和小鼠RPE中誘導(dǎo)氧化刺激，本課題對(duì)RPE細(xì)胞在氧化應(yīng)激中的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能機(jī)制進(jìn)行了研究。經(jīng)過(guò)體內(nèi)、體

3、外實(shí)驗(yàn)及藥理方法我們發(fā)現(xiàn):(1)在氧化應(yīng)激狀態(tài)下RPE細(xì)胞內(nèi)異染色質(zhì)的形成增加;(2)異染色質(zhì)在氧化應(yīng)激中對(duì)RPE細(xì)胞具有顯著保護(hù)作用;(3)并明確其作用機(jī)制為氧化應(yīng)激誘導(dǎo)p53下游促凋亡基因啟動(dòng)子處形成異染色質(zhì)標(biāo)志蛋白H3K9Me3(histone H3lysine9tri-methylation)而抑制p53介導(dǎo)的凋亡信號(hào)通路。
　　我們的研究初步揭示了異染色質(zhì)在氧化應(yīng)激中抑制p53促凋亡通路，保護(hù)RPE細(xì)胞的一個(gè)全新機(jī)制。該