尿毒清顆粒慢性腎臟病診療策略

1、從臨床循證醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展看尿毒清治療慢性腎臟病的策略,,慢性腎臟病的治療策略,,,基礎(chǔ)研究,2,,,臨床研究,3,,中藥的藥理藥效作用機(jī)制,慢性腎臟病治療策略概述,,尿毒清的循證醫(yī)學(xué)研究-基礎(chǔ),尿毒清的循證醫(yī)學(xué)研究-臨床,慢性腎臟病（CKD）的定義,慢性腎臟?。?Chronic Kidney Disease）腎損害≥3個(gè)月，伴/不伴GFR的降低，表現(xiàn)為下列之一有病理異常或有腎損害的指標(biāo)，包括血、尿檢查異常，或影像學(xué)檢查異常GF

2、R<60ml/min/1.73m2 ≥3個(gè)月，有或無腎損害,K/DOQI（Kidney Disease Outcome Quality Initiative） ：American Journal of Kidney Diseases, February 2002,慢性腎臟病的病因,中國 歐美慢性腎小球腎炎 糖尿病腎病糖尿病腎病

3、 高血壓腎損害高血壓腎損害 慢性腎小球腎炎腎小管間質(zhì)疾病 遺傳性疾病遺傳性疾病 其他,慢性腎臟?。–KD）分期及發(fā)生率,,,,,,,,,,,,0.2％,0.2％,4.3％,31％,,,,,,,,,,,,,,,,5期 ＜15,4期 15～29,3期 30～59,2期 60～89,1期 ≥90,腎小球?yàn)V過率ml / min / 1.73 m2,64％,發(fā)生率,ES

4、RD,中國和美國的CKD分期比較,GFR=（140-年齡）x Kg／72 x Scr,慢性腎臟病的病理生理基礎(chǔ),腎小球硬化 腎小管的毀損 腎間質(zhì)的纖維化,各種原因的腎病,全身高血壓,功能性腎單位減少,腎切除,老年,出生時(shí)體重低,慢性腎血管擴(kuò)張（入球小動(dòng)脈）,糖尿病高蛋白 飲食,腎小球內(nèi)高壓,內(nèi)皮細(xì)胞損傷 釋放血管活性 物質(zhì)、生長因子和 細(xì)胞因子 活化凝血和血小板 誘生因子PDF,系膜細(xì)胞損

5、傷 ↑大分子物質(zhì)堆積 釋放生長因子 清除缺陷 收縮缺陷,上皮細(xì)胞損傷 通透選擇性降低 蛋白尿 小管細(xì)胞蛋白堆積 小管間質(zhì)炎癥反應(yīng),,,,,,,,,,,,,,,,腎小球腎炎微血栓,GBM增厚系膜細(xì)胞增殖系膜擴(kuò)張系膜溶解,小管間質(zhì)纖維化,腎小球硬化小管間質(zhì)纖維化,,,,,慢性腎臟病發(fā)展成ESRD途徑及作用機(jī)制,,,,,,Semin Nephrol 2004,24:141,,,影響

6、慢性腎臟病進(jìn)展至ESRD的主要因素,種族差異 血脂原發(fā)疾病及病因處理 酸中毒高血壓 尿酸蛋白尿 鈣磷代謝異常蛋白攝入量 貧血心血管病變 腎毒性藥物,臨床治療慢性腎臟病的策略,1.積極治療基礎(chǔ)疾病 2.祛除使腎衰竭加重的可逆因素 3.營養(yǎng)療法 4.維持水、電解質(zhì)平衡

7、，糾正酸中毒 5.吸附劑的應(yīng)用6.腸道清除治療,,,臨床治療慢性腎臟病的策略,7.慢性貧血的治療 8.控制高血壓 9.控制感染10.腎性骨病治療 11.脂質(zhì)代謝紊亂的治療12.減少蛋白尿,臨床治療慢性腎臟病的策略,13.其它：戒煙14.中醫(yī)中藥治療 15.血液凈化 血液透析（HD) 腹膜透析（PD) CRRT16.腎臟移植,證明有效延緩腎功能進(jìn)展和治療措施,嚴(yán)格控制血壓。若蛋白尿1g

8、/day，125/75mmHg。若無禁忌癥，首選ACEI或ARB 糖尿病腎病或非糖尿病腎病尿蛋白>1 g/day，RAS 阻斷 限制蛋白攝入0.8 - 1.0 g/kg bw/day，熱量>=30 kcal/kg bw/day,糾正高磷血癥（使血磷200 pg/mL)，且不伴高磷、高鈣時(shí)，使用維生素D；藥物治療無效時(shí)，行甲狀旁腺切除術(shù) 保證鐵儲備的前提下( SF >100 µg/L, 轉(zhuǎn)鐵蛋白 >

9、25% )，維持Hb >110g/L 戒煙調(diào)脂治療(LDL <100 mg/dL, HDL <40 mg/dL, triglycerides <180 mg/dL),證明有效延緩腎功能進(jìn)展和治療措施,可能有效延緩腎衰進(jìn)展和治療的措施,無高血壓，蛋白尿<1 g/day的非糖尿病腎病， RAS 阻斷 抗炎治療抗氧化劑,慢性腎臟病的治療策略,,,基礎(chǔ)研究,2,,,臨床研究,3,,中藥的藥理藥效作用機(jī)制,慢

10、性腎臟病治療策略概述,,尿毒清的循證醫(yī)學(xué)研究-基礎(chǔ),尿毒清的循證醫(yī)學(xué)研究-臨床,中藥的藥理藥效作用機(jī)制,,,,中醫(yī)對CKD的描述,脾虛為本，濕濁為標(biāo)從臨床表現(xiàn)特征及發(fā)生發(fā)展過程來看，類似于中醫(yī)學(xué)中的“關(guān)格”、“虛勞”、“水腫”、“癃閉”、等病。,“審因辯證”,“立法用藥”,通腑降濁 健脾利濕 活血化瘀,國家衛(wèi)生部于2002 年頒布的“中藥新藥研究臨床指導(dǎo)原則”,慢性腎臟病辨證分型標(biāo)準(zhǔn),脾腎氣虛型脾腎陽虛型肝

11、腎陰虛型氣陰兩虛型陰陽兩虛型,邪實(shí):,濕濁水氣血瘀,本虛:,中藥的藥理藥效作用機(jī)制,1.脾腎氣虛—— 肢體浮腫不甚，面色萎黃，食欲不振，惡心欲吐，倦怠乏力，腹部脹滿，小便不利，大便溏薄。舌質(zhì)淡胖，苔薄白，脈緩弱或細(xì)弱。    2.脾腎陽虛—— 水腫明顯，可伴胸腹水，面色眺白，形寒肢冷，神疲納少，尿少便溏。舌質(zhì)淡胖，邊有齒印，苔薄白或白膩，脈沉細(xì)無力。   

12、3.陰陽兩虛—— 腰膝酸軟，氣短乏力，口干飲水不多，畏寒肢冷，顏面或下肢水腫，食欲減退，大便溏瀉或泄瀉便秘交替出現(xiàn)，小便混濁如膏，面色蒼黃晦暗，耳輪干枯，齒搖發(fā)脫，陽痿，舌淡暗，苔白而干，脈沉細(xì)無力。    4.肝腎陰虛—— 面部及下肢浮腫，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，面色潮紅，咽干口燥，心煩少寐，盜汗目澀，手足心熱，溲黃便干。舌紅少苔，脈弦細(xì)數(shù)。    5.氣陰兩虛 ——

13、 無浮腫或輕度浮腫，口干咽燥，手足心熱，神疲腰酸，少氣懶言，納差，便溏或干結(jié)。舌淡紅胖嫩，苔薄黃少津，脈沉細(xì)無力。,,慢性腎病辨證分型之臨床表現(xiàn),中藥的藥理藥效作用機(jī)制,尿毒清的藥理作用-傳統(tǒng)作用,尿毒清顆粒組方分析 大黃 —— 通腑瀉濁黃芪 —— 補(bǔ)氣升陽、益氣固表、利水退腫 黨參 —— 補(bǔ)氣升陽、益氣補(bǔ)血茯苓 —— 利水滲濕，健脾安神白術(shù) —— 補(bǔ)氣健脾，燥濕利水川芎 —— 活血行氣菊花 —— 疏散風(fēng)熱，平肝明目

14、丹參 —— 活血化瘀、養(yǎng)血安神姜半夏 —— 降逆止嘔何首烏 —— 補(bǔ)益精血甘草 —— 調(diào)和藥性,尿毒清的藥理作用-傳統(tǒng)作用,尿毒清顆粒全方共奏,通腑降濁,健脾利濕,活血化瘀,之功效,尿毒清的藥理作用-現(xiàn)代藥理,大黃： 1.促進(jìn)代謝產(chǎn)物的排泄，改善氮質(zhì)血癥 2.抑制氧自由基，抑制中分子毒素（如甲基胍、胍基琥珀酸）的產(chǎn)生 3.抑制腎小球代償性肥大和腎小管高代謝狀態(tài)，改善腎血流量 4.抑制腎小球系膜細(xì)胞增生和成纖維細(xì)胞

15、增殖 5.糾正脂代謝紊亂 6.糾正鈣、磷代謝異常 7.減少蛋白尿 8.抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE) 作用 9.大黃酸對腎小球硬化有明顯防治作用 10.對腎微循環(huán)的作用,黃芪： 1.提高血漿白蛋白，促進(jìn)肌肉蛋白及肝臟蛋白的合成，改善全身營養(yǎng)狀態(tài) 2.減輕蛋白尿 3.利尿作用： 顯著改善腎病時(shí)下丘腦精氨酸血管加壓素和其依賴性通道水孔蛋白- 2的變化,提高腎小球?yàn)V過率,起到利尿消腫

16、作用 4.改善脂質(zhì)代謝 5.減輕糖代謝紊亂,減少糖基化產(chǎn)物的形成 6.降低血小板聚集性,改善高凝狀態(tài) 7.抗氧自由基作用,尿毒清的藥理作用-現(xiàn)代藥理,8.對腎間質(zhì)纖維化有多靶點(diǎn)抑制作用： 減少炎癥細(xì)胞反應(yīng)和TGF2β1 表達(dá)分泌,隨后可減少腎臟固有細(xì)胞轉(zhuǎn)化、分化及Ⅲ型膠原、Ⅳ型膠原、層粘連蛋白、纖維連接蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)成分沉積。故而減少了腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化。9.促進(jìn)小管上皮細(xì)

17、胞損傷修復(fù)10.雙向免疫調(diào)節(jié)作用,能使紊亂的免疫機(jī)能恢復(fù)有序11.增強(qiáng)造血系統(tǒng)功能，促進(jìn)紅、白細(xì)胞生成、發(fā)育和成熟,尿毒清的藥理作用-現(xiàn)代藥理,丹參：1.提高血管舒緩素活性，促使PGE2產(chǎn)生、分泌增加，擴(kuò)張腎血管，增加腎血流量和GFR，促進(jìn)氮質(zhì)代謝產(chǎn)物排泄2.減少血管上皮細(xì)胞的損傷,有利于線粒體及絨毛等超微結(jié)構(gòu)損傷的修復(fù)3.抑制血小板聚集, 激活纖溶酶系統(tǒng) 4.增強(qiáng)紅細(xì)胞膜的機(jī)械強(qiáng)度, 減少紅細(xì)胞的破壞5.降血脂及抗動(dòng)脈粥

18、樣硬化作用： a.抑制細(xì)胞內(nèi)源性膽固醇合成 b.抗脂蛋白氧化作用,尿毒清的藥理作用-現(xiàn)代藥理,尿毒清的藥理作用-現(xiàn)代藥理,6.減輕腎臟的纖維化程度 丹參可能通過以下多個(gè)途徑直接或間接達(dá)到抗腎臟纖維化的效果: ①丹參可抑制系膜細(xì)胞分泌IL - 6及Col - Ⅳ; ②丹參中的水溶性成分之一丹酚酸A可抑制成纖維細(xì)胞增殖、降低成纖維細(xì)胞內(nèi)膠原合成率 ; ③可降低腎臟TG

19、F—β1mRNA和蛋白水平,下調(diào)α - SMA的表達(dá),減少I型膠原的沉積,延緩腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生。 ④抑制腎組織ICAM - 1的表達(dá) ; ⑤丹參素可增強(qiáng)纖溶酶活性,降低PA I的活性,促使酶原型MMPs轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨疢MPs而發(fā)揮降解ECM的作用 7.抗炎,增強(qiáng)機(jī)體免疫力,川芎： 1.抑制血小板激活、聚集和釋放反應(yīng)，阻斷由此引起的腎損傷 2.改善微循環(huán)，改善腎組織缺血、缺氧，減輕由此而致代謝異常

20、，功能減退和結(jié)構(gòu)變化 3.抗氧化，減輕腎小球脂質(zhì)過氧化損傷 4.抗纖維化，提高腎成纖維細(xì)胞分泌的I型膠原酶活性,抑制人成纖維細(xì)胞增殖及I型膠原的表達(dá)，延緩腎小球硬化進(jìn)展 5.調(diào)節(jié)花生四烯酸代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生與釋放 6.鈣離子拮抗作用，可減輕腎小球代償性肥大，抑制系膜細(xì)胞增殖和抗血小板聚集 7.抗腹膜間皮細(xì)胞的損傷,尿毒清的藥理作用-現(xiàn)代藥理,尿毒清的藥理作用-現(xiàn)代藥理,黨參 1.可使紅細(xì)胞數(shù)和血紅蛋

21、白含量明顯增加; 2.增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化能力； 3.增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力，拮抗氫化可的松、環(huán)磷酰胺對巨噬細(xì)胞的抑制作用； 4. 可明顯增強(qiáng)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬活力； 5.提高人血的超氧化物歧化酶（SOD）活性，增強(qiáng)清除自由基的能力； 6.對腎上腺素的升壓反應(yīng)有明顯對抗作用，改善腎血流量、改善微循環(huán),尿毒清的藥理作用-現(xiàn)代藥理,白術(shù)1.利尿作用：不僅增加水的排泄，亦促進(jìn)電解質(zhì)特別是鈉的排出，并且鈉的排泄

22、勝于水的排泄。但其不影響垂體后葉激素的抗利尿作用，因此白術(shù)增加水的排泄可能主要不是影響水的主動(dòng)性重吸收，而是續(xù)發(fā)于電解質(zhì)重吸收的減少，既有汞撒利樣排泄氯、鈉的作用；2.有增高尿中二氧化碳容量、pH 值以及增加鉀排泄和減少銨排泄的醋唑磺胺樣的特點(diǎn)；3.有強(qiáng)壯作用和提高機(jī)體抗病能力的作用。4.抗氧化、減輕腎小球過氧化脂質(zhì)損害；5.降血糖；6.擴(kuò)張血管，改善腎血流,尿毒清的藥理作用-現(xiàn)代藥理,茯苓：1.利尿作用：尿量增多，尿鈉、尿

23、鉀排除量亦增加，與影響腎小管對鈉離子的重吸收有關(guān)；2.有降血糖作用；3.能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能，使脾臟抗體分泌細(xì)胞數(shù)明顯增多，主要改善細(xì)胞免疫功能,尿毒清的藥理作用-現(xiàn)代藥理,何首烏：1.提高血漿中高密度脂蛋白膽固醇/總膽固醇比值，降低血漿總膽固醇、膽固醇酯和三酰甘油含量；2.增強(qiáng)依賴胸腺的T細(xì)胞功能而增強(qiáng)免疫，增強(qiáng)機(jī)體抗病能力；3.增強(qiáng)超氧化物歧化酶（SOD）在機(jī)體的含量和活性。,慢性腎臟病的治療策略,,,基礎(chǔ)研究,2,,

24、,臨床研究,3,,中藥的藥理藥效作用機(jī)制,慢性腎臟病治療策略概述,,尿毒清的循證醫(yī)學(xué)研究-基礎(chǔ),尿毒清的循證醫(yī)學(xué)研究-臨床,尿毒清治療慢性腎臟病的研究進(jìn)展,檢索1991-2008年文獻(xiàn)，符合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的文獻(xiàn)：基礎(chǔ)研究：6篇臨床研究：38篇,基礎(chǔ)研究-（1）,尿毒清對腺嘌呤誘發(fā)大鼠腎衰的影響,尿毒清對大鼠腎衰模型生化指標(biāo)的影響,結(jié)論：尿毒清組BUN、Cr、中分子物質(zhì)MMS明顯降低 (＊p<0.05

25、＊＊p<0.01）,腺嘌呤大鼠腎衰模型，分組：尿毒清組：尿毒清沖劑灌胃 對照組：自來水灌胃,中國醫(yī)藥學(xué)報(bào)，1991,6(8),34-35,基礎(chǔ)研究-（2）,中藥尿毒清的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床療效觀察,尿毒清治療大鼠BUN、 Cr降低 ＊＊p<0.01,山東醫(yī)藥，1992,32(11),13-14,Wistar大鼠，分組，空白組：正常對照 模型組：腺嘌呤大鼠腎衰模型 治療組：腺嘌呤大鼠腎衰模型

26、+尿毒清灌胃,基礎(chǔ)研究-（2）,中藥尿毒清的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床療效觀察,各組大鼠腎臟大體病理變化 （與空白組比較＊p<0.05 ＊＊p<0.01 ）,基礎(chǔ)研究-（3）,中藥尿毒清沖劑治療大鼠慢性腎衰的實(shí)驗(yàn)觀察,尿毒清組大鼠BUN、Cr明顯降低（＊p<0.05 ）,第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，1993,13(1),6-11,病理：尿毒清組腎重量減輕，腎組織內(nèi)結(jié)晶沉積物減少， 纖維組織增生減輕，腎小管形態(tài)趨于正常,,,腺嘌

27、呤大鼠腎衰模型,基礎(chǔ)研究-（3）,中藥尿毒清沖劑治療大鼠慢性腎衰的實(shí)驗(yàn)觀察,尿毒清組大鼠Hb、HCT比較明顯升高（＊p<0.05 ）,,,第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，1993,13(1),6-11,基礎(chǔ)研究-（3）,中藥尿毒清沖劑治療大鼠慢性腎衰的實(shí)驗(yàn)觀察,,,尿毒清組大鼠低鈣、高磷有明顯改善,第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，1993,13(1),6-11,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,糖尿病致腎小球膜

28、損傷和蛋白尿形成病理過程,Ang II,腎小球壓力增加,Ang II,尿蛋白,,葡萄糖,晚期糖基化終產(chǎn)物,,糖基化,,出球小動(dòng)脈收縮,=血管緊張素II受體,,,,1、尿毒清對抗STZ & db/db糖尿病腎病模型動(dòng)物的腎肥大高濾過,基礎(chǔ)研究（4）-尿毒清治療糖尿病腎病的藥理實(shí)驗(yàn)成果,未發(fā)表資料,2、尿毒清降低模型動(dòng)物血糖,,db/db 自發(fā)性小鼠模型,STZ-CFA 大鼠模型,基礎(chǔ)研究（4）-尿毒清治療糖尿病腎病的藥理實(shí)驗(yàn)成果

29、,未發(fā)表資料,STZ-CFA 大鼠模型,db/db 自發(fā)性小鼠模型,3、尿毒清明顯抑制模型動(dòng)物紅細(xì)胞與腎勻漿的醛糖還原酶,降低高糖誘發(fā)系膜細(xì)胞內(nèi)山梨醇增加,尿毒清治療,基礎(chǔ)研究（4）-尿毒清治療糖尿病腎病的藥理實(shí)驗(yàn)成果,未發(fā)表資料,4、尿毒清降低高糖誘發(fā)系膜細(xì)胞內(nèi)山梨醇增加,N=5,##p<0.01 vs 5.5mmol/L glucose, **p<0.01 vs 25mmol/L glucose,尿毒清10-3、10-2

30、，10-1， 1mg生藥/ml都能明顯降低由高糖引起的系膜細(xì)胞內(nèi)的山梨醇濃度，表明尿毒清可以直接干預(yù)高糖引起的系膜細(xì)胞內(nèi)醛糖還原酶的激活，干預(yù)腎臟增生性病變,基礎(chǔ)研究（4）-尿毒清治療糖尿病腎病的藥理實(shí)驗(yàn)成果,未發(fā)表資料,,,STZ-CFA 大鼠模型,db/db 自發(fā)性小鼠模型,5、降低尿蛋白、微量白蛋白,基礎(chǔ)研究（4）-尿毒清治療糖尿病腎病的藥理實(shí)驗(yàn)成果,未發(fā)表資料,尿毒清明顯降低模型動(dòng)物血膽固醇、低密度脂蛋白,STZ-CFA 大鼠模

31、型,db/db 自發(fā)性小鼠模型,,6、改善脂代謝紊亂指征,基礎(chǔ)研究（4）-尿毒清治療糖尿病腎病的藥理實(shí)驗(yàn)成果,未發(fā)表資料,,7、干預(yù)炎癥的發(fā)生,降低糖基化產(chǎn)物：血中AGEs 水平可以作為慢性腎病不良預(yù)后的指征，是導(dǎo)致炎癥與動(dòng)脈硬化的重要原因。可以看作是尿毒癥體液毒素之一。抑制AGEs形成或清除已形成 AGE 將是防治糖尿病腎損害的重要措施?？咕奘杉?xì)胞的活化：巨噬細(xì)胞浸潤是腎病的特征，是腎損傷、腎衰進(jìn)行性發(fā)展的指征。研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞

32、的激活狀態(tài)與炎癥關(guān)系密切。巨噬細(xì)胞介導(dǎo)炎癥與非炎癥性腎損害，既能促進(jìn)炎癥的產(chǎn)生，又可緩解炎癥反應(yīng)。,基礎(chǔ)研究（4）-尿毒清治療糖尿病腎病的藥理實(shí)驗(yàn)成果,未發(fā)表資料,尿毒清明顯降低模型動(dòng)物血液AGES,STZ-CFA 大鼠模型,db/db 自發(fā)性小鼠模型,基礎(chǔ)研究（4）-尿毒清治療糖尿病腎病的藥理實(shí)驗(yàn)成果,未發(fā)表資料,尿毒清抑制巨噬細(xì)胞培養(yǎng)液中的AGEs的形成 (X±SD，n=4),基礎(chǔ)研究（4）-尿毒清治療糖尿病腎病的藥理實(shí)

33、驗(yàn)成果,未發(fā)表資料,尿毒清抑制高糖培養(yǎng)液中巨噬細(xì)胞活化后釋放的炎癥因子The effect of NDQ on TNF-,IL-1 levels from rat peritoneal macrophage cultured in medium which contained high glucose in vitro (`X±SD，n=3),基礎(chǔ)研究（4）-尿毒清治療糖尿病腎病的藥理實(shí)驗(yàn)成果,未發(fā)表資料,灌胃給尿毒清的大鼠

34、血清明顯抑制由高糖引起的系膜細(xì)胞增殖 ##p<0.01vs control **p<0.01 vs control serum,N=4 X±SD,培養(yǎng)體系中加入0.01%，0.1%，1%的用藥后的大鼠血清明顯抑制系膜細(xì)胞的增殖,8、對抗系膜細(xì)胞增殖與腎組織纖維化,基礎(chǔ)研究（4）-尿毒清治療糖尿病腎病的藥理實(shí)驗(yàn)成果,未發(fā)表資料,灌胃給尿毒清的大鼠血清明顯抑制由AGEs介導(dǎo)體外培養(yǎng)體系引起的系膜細(xì)胞增殖 HE&#

35、215;400,,A,B,C,D,E,A control B AGEs C D E with NDQ serum 0.1% 0.5% 5% separately,基礎(chǔ)研究（4）-尿毒清治療糖尿病腎病的藥理實(shí)驗(yàn)成果,,A negative B control C HG D E F with NDQ serum 0.1% 0.5% 5% separately,A,B,C,D,E,F,灌胃給尿毒清的大鼠血清明顯抑

36、制由AGEs介導(dǎo)體外培養(yǎng)體系引起的系膜細(xì)胞TGFβ-1的高表達(dá) HE×400,基礎(chǔ)研究（4）-尿毒清治療糖尿病腎病的藥理實(shí)驗(yàn)成果,灌胃給尿毒清的大鼠血清明顯抑制由HG介導(dǎo)體外培養(yǎng)體系引起的系膜細(xì)胞CTGF的高表達(dá) HE×400,,A negative B control C HG D E F with NDQ serum 0.1% 0.5% 5%separately,基礎(chǔ)研究（4）-尿毒清治療糖尿病腎病的

37、藥理實(shí)驗(yàn)成果,,A control B negative C HG D E F with NDQ serum 0.1% 0.5% 5% separately 免疫組化 ×400,,A,B,C,D,E,F,灌胃給與尿毒清的大鼠血清明顯抑制HG介導(dǎo)系膜細(xì)胞體外培養(yǎng)體系引起的IV型膠原的沉積增加,基礎(chǔ)研究（4）尿毒清治療糖尿病腎病的藥理實(shí)驗(yàn)成果,9、改善腎功能—提高尿肌酐的排出降低血肌酐的水平,基礎(chǔ)研究（4

38、）-尿毒清治療糖尿病腎病的藥理實(shí)驗(yàn)成果,未發(fā)表資料,,尿毒清基礎(chǔ)研究(4)-小結(jié),試驗(yàn)總結(jié),以上研究試驗(yàn)結(jié)果證明尿毒清在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展過程中可以起如下作用——,,1、尿毒清對抗STZ & db/db糖尿病腎病模型動(dòng)物的腎肥大、高過濾早期病理改變2 、提高尿肌酐的排出，降低血肌酐的水平3 、輔助降低血糖4 、降低模型動(dòng)物尿蛋白、微量白蛋白5 、明顯降低模型動(dòng)物血膽固醇、低密度脂蛋白6 、尿毒清可以直接干預(yù)高糖引起的系

39、膜細(xì)胞內(nèi)醛糖還原酶的激活，干擾山梨醇代謝通路，干預(yù)腎臟增生性病變7 、尿毒清明顯降低模型動(dòng)物血液AGES，改善RBC的功能8 、尿毒清明顯抑制由AGEs介導(dǎo)的系膜細(xì)胞增殖（ TGFβ-1、CTGF的高表達(dá))9 、尿毒清抑制巨噬細(xì)胞活化后釋放的炎癥因子如TNF-α,IL-110 、尿毒清明顯抑制高糖介導(dǎo)的系膜細(xì)胞IV型膠原沉積的增加,尿毒清的基礎(chǔ)研究-結(jié)論,1.抑制腎小球系膜細(xì)胞及系膜基質(zhì)的異常增生 2.改善腎小球高濾過高灌注狀

40、態(tài) 3.抑制腎臟代償性肥大和腎小管高代謝狀態(tài) 4.改善脂質(zhì)代謝紊亂，消除氧自由基 5.改善CRF的氮質(zhì)血癥 6.降低血糖 7.抑制多元醇代謝通路 8.促進(jìn)尿酸的排泄,慢性腎臟病的治療策略,,,基礎(chǔ)研究,2,,,臨床研究,3,,中藥的藥理藥效作用機(jī)制,慢性腎臟病治療策略概述,,尿毒清的循證醫(yī)學(xué)研究-基礎(chǔ),尿毒清的循證醫(yī)學(xué)研究-臨床,臨床研究-尿毒清Ⅱ期臨床總結(jié),成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院中國中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院中山醫(yī)科大學(xué)第一附

41、屬醫(yī)院北京中日友好醫(yī)院廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院南京軍區(qū)福州總醫(yī)院,臨床參加研究單位,尿毒清顆粒的總療效分析,組 別 例數(shù) 顯效率 有效率 無效率 總有效率治療組 300 20.67% 48.66% 30.67% 69.33% 對照組 120 10.00% 34.51% 55.83% 44.17%,P<0.01,N=420,,臨床研究-尿

42、毒清Ⅱ期臨床總結(jié),尿毒清不同分期療效比較,,P<0.05,P<0.05,P<0.05,差異性,對 照,治 療,對 照,治 療,對 照,治 療,40.82,12.24,29,14,6,49,66.24,20.38,53,72,32,157,> 442,46.34,7.32,22,16,3,41,70.37,23.15,32,51,25,108,221 — 442,46

43、.67,10.00,16,11,3,30,80.00,14.29,7,23,5,35,136 — 220,總有效率 ( % ),顯效率 ( % ),無 效,有 效,顯 效,例 數(shù),療效 Scr：μ mol/L,,,,,,,,,,,,,,,,,,,尿毒清對慢性腎功能衰竭各期均有效。與對照組有顯著性差(P<0.05),臨床研究-尿毒清Ⅱ期臨床總結(jié),,,P

44、<0.05,69.05,83.65,肌膚甲錯(cuò),P<0.05,40.54,74.01,夜尿清長,P<0.05,68.09,83.67,腰 痛,P<0.05,57.89,81.08,大便不實(shí),P<0.05,61.40,81.82,面色晦暗,P<0.05,77.42,93.88,腰酸腿軟,P<0.05,68.66,91.14,身重困倦,P<0.05,73.91,93.06,倦怠乏力,P<

45、;0.05,58.62,88.66,口淡不渴,P<0.05,71.64,96.05,惡心嘔吐,P<0.05,69.64,91.42,氣短懶言,,75.90,96.70,納少腹脹,對照組,治療組,對照組,治療組,差異性,改善率（%）,療效癥狀,差異性,改善率（%）,療效癥狀,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,尿毒清對于不同癥狀療效分析,P<0.05,,臨床研究-尿毒清Ⅱ期臨床總結(jié),尿毒清對于檢測指標(biāo)的改善

46、,對照組,治療組,＞0.05,19.20 ±11.68,18.34 ± 10.36,對照組,對照組,治療組,治療組,＜0.01,18.12 ± 10.84,21.93 ± 11.56,＜0.01,416.36±218.67,452.23±170.69,P 值,治 療 后,治 療 前,,＜0.01,21.45 ± 14.35,17.63 ± 9.89,Ccr

47、(ml/ min ),＞0.05,419.97±209.41,412.13±182.77,Scr (μmol/L）,＜0.05,17.15 ± 7.45,19.28 ± 8.22,BUN（mmol/L）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,臨床研究-尿毒清Ⅱ期臨床總結(jié),隨訪觀察,共觀察90例，治療組60例，對照組30例(包醛氧淀粉)平均隨訪8.12（3~13）個(gè)月,* ESRD —— 終

48、末期腎衰隨訪結(jié)果表明：長期服用尿毒清顆粒能穩(wěn)定殘存腎功能，延緩慢性腎衰的進(jìn)展，降低終末期腎衰發(fā)生率，降低透析率，提高患者生活質(zhì)量。,臨床研究-尿毒清Ⅱ期臨床總結(jié),1、尿毒清對BUN、Scr、Ccr有明顯改善作用； 2、尿毒清能明顯改善尿毒癥癥狀； 3、尿毒清能明顯升高血紅蛋白(Hb)及紅細(xì)胞(RBC)數(shù)量； 4、尿毒清能明顯升高血鈣、降低血磷；,臨床研究-尿毒清Ⅱ期臨床總結(jié)-結(jié)論,尿毒清沖劑的臨床研究

49、-1,病例選擇尿毒癥300例，男性210例，女性90例Scr 442-884 ummol/LBUN 15-35.7mmol/L分組治療組： 200例，西藥對癥治療+尿毒清沖劑對照組1：40例，包醛氧化淀粉+西藥對癥治療對照組2：60例，西藥對癥治療,,中藥材，1994,17(5),43-44,尿毒清沖劑的臨床研究-1,結(jié)果,mmol/L,治療前后各組血BUN水平變化,中藥材，1994,17(5),43-44,尿毒清沖劑的臨

50、床研究-1,結(jié)果,治療前后各組Scr水平變化,ummol/L,中藥材，1994,17(5),43-44,尿毒清的臨床研究-2,臨床資料CRF40例，男24例，女16例，平均年齡為38.0±8.4歲，病程3～6個(gè)月Scr 268.5～884.2umol/L，平均405.25±168.20umol/L原發(fā)?。?慢性腎炎26 例 慢性腎盂腎6例 原發(fā)性高血壓2 例 糖尿病

51、腎病2 例 多囊腎2 例 尿酸性腎病2 例用藥：尿毒清組；活性炭組組,中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2002,30(2),20-21,尿毒清的臨床研究-2,結(jié)果,對Ccr 、Scr 及BUN 的影響，P<0.05-0.01,,,中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2002,30(2),20-21,尿毒清的臨床研究-3,病例選擇年齡18歲-75歲，Scr133-884μmol/L治療組 1

52、18例男78 例，女40 例年齡22歲-73歲，平均45.6±18.5歲對照組 118例男72例，女46例年齡20歲-72歲，平均44.8±19.2歲兩組患者在性別、年齡及病因構(gòu)成具有可比性,中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2004,5(1),21-24,尿毒清的臨床研究-3,臨床分期CRF 臨床分期按腎臟病學(xué)(第2 版)CRF-1至CRF-4分別代表CRF四個(gè)時(shí)期分組兩組均予西醫(yī)治療，包括優(yōu)質(zhì)低蛋白、

53、低磷、高熱量飲食，糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)，降壓藥物等治療組加服尿毒清顆粒劑療程2月,中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2004,5(1),21-24,尿毒清的臨床研究-3,結(jié)果 尿毒清顆粒劑總有效率明顯優(yōu)于對照組(P<0.01),尿毒清組,對照組,中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2004,5(1),21-24,有效率60%,有效率23%,尿毒清的臨床研究-3,結(jié)果 治療組各種癥狀改善率均在70 %以上 (P<0.05),倦怠乏力,

54、納少腹脹,腰酸腿軟,夜尿清長,惡心嘔吐,面色晦暗,＊,＊,＊,＊,＊,＊,中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2004,5(1),21-24,尿毒清的臨床研究-3,檢測指標(biāo)治療前后比較,結(jié)果 治療組治療后Scr、BUN 明顯下降(P<0.05),中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2004,5(1),21-24,尿毒清的臨床研究-3,結(jié)果 尿毒清顆粒劑對CRF-1～CRF-3期均有顯著療效(P<0.05),中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2004,5(

55、1),21-24,尿毒清的臨床研究-3,結(jié)果對CRF 進(jìn)展的影響：對CRF-2和CRF-3期患者進(jìn)行隨訪觀察治療組18例中有5 例1 年內(nèi)進(jìn)入ESRD，占27.8%對照組20例中有13例進(jìn)入ESRD，占65 %兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)藥物副作用治療組個(gè)別患者出現(xiàn)腹瀉,調(diào)整劑量后即可避免,中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2004,5(1),21-24,尿毒清的臨床研究-4,一般資料 CRF 80例治療組 40

56、 例男21例, 女19例，年齡19歲-68歲, 平均47.5歲腎功能不全期(CRI) 19 例，腎衰竭期(CRF)13例，終末期腎衰竭(ESRD)8例對照組40 例男23例，女17例，年齡17歲-66歲，平均年齡48. 6歲CRI 19 例，CRF10 例，ESRD 9 例分組對照組：對癥治療； 治療組：對癥治療+尿毒清,中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2004,5(8),458-459,—— 對脂代謝的影響,尿毒清的臨

57、床研究-4,治療結(jié)果治療組：總有效率92.5 %。對照組：總有效率67.5 %。治療組明顯高于對照組(P<0. 01),對脂代謝的影響,尿毒清的臨床研究-4,尿毒清對早、中期慢性腎衰竭的實(shí)驗(yàn)指標(biāo)改善明顯,而對ESRD未見明顯的療效,治療前后各組BUN水平變化,＊,＊,尿毒清的臨床研究-4,治療前后各組Scr水平變化,結(jié)果,＊,＊,尿毒清的臨床研究-4,結(jié)果,治療前后各組Ccr水平變化,＊,＊,＊,尿毒清的臨床研究-4,結(jié)果：

58、尿毒清有改善CRF病人的脂質(zhì)紊亂作用,尿毒清沖劑對脂類蛋白的影響,＊,＊,＊,＊,＊,＊,結(jié)腸透析配合尿毒清保留灌腸治療慢性腎衰竭的療效觀察,,結(jié)腸途徑治療機(jī)行結(jié)腸透析(將透析管插入肛門至少60 cm以上至降結(jié)腸)，并在結(jié)腸透析結(jié)束后給予尿毒清(尿毒清10 g+溫水150 ml左右)保留灌腸2 h以上，根據(jù)患者癥狀和血尿素氮、肌酐水平，每周行結(jié)腸透析和尿毒清保留灌腸2～3次。,透析方法——,表1 治療前后腎功能指標(biāo)變化( χ±

59、S),王漢民 ，中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2004,尿毒清的臨床研究-5,分期　　　　例數(shù)　　　　 BUN(mmol/L) 　　 Scr(μmol/L)治療前　　　32 22.2±7.8 506.9±179.6治療后 32 18.9±7.7

60、 415.8±139.6,,,對消化道癥狀較重的慢性腎衰竭氮質(zhì)血癥期或尿毒癥期早期患者，尚未達(dá)到血液透析或腹膜透析指標(biāo)時(shí)， 采用結(jié)腸透析配合尿毒清保留灌腸也是一種簡單、易行、可取的治療方法,結(jié) 論,王漢民 ，中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2o04,尿毒清的臨床應(yīng)用-5,2007-2008年發(fā)表的臨床研究文章,苯那普利聯(lián)合尿毒清治療糖尿病腎病臨床觀察聯(lián)合應(yīng)用開同及尿毒清治療非透析慢性腎功能不全療效觀察尿毒

61、清保留灌腸治療慢性腎功能不全的體會尿毒清顆粒沖劑輔助治療糖尿病腎功能衰竭臨床觀察尿毒清顆粒治療甘露醇所致腎功能損害尿毒清顆粒治療慢性腎功能衰竭療效觀察尿毒清顆粒治療慢性腎衰療效觀察尿毒清與肌昔治療慢性腎衰療效觀察尿毒清治療慢性腎功能不全42例療效觀察,尿毒清的臨床研究-小結(jié),降低尿素氮、血肌酐、穩(wěn)定腎功能延緩腎衰的進(jìn)展，延遲透析時(shí)間改善腎性貧血糾正脂代謝紊亂減少蛋白尿糾正鈣，磷代謝異常抗氧化作用,,尿

62、毒清的作用環(huán)節(jié)-總結(jié),高血壓,腎小球高壓、高灌注、高濾過,尿毒清,腎小球硬化,腎小管高代謝狀態(tài),腎間質(zhì)損害、硬化,,CKD,系膜基質(zhì)（ECM）增生,高血糖,蛋白質(zhì)糖基化,糖基化終產(chǎn)物,高血脂,脂酶代謝異常,過氧化物（自由基）,脂代謝腎損害,高尿酸,iNOS增加,多元醇代謝通路激活,小結(jié)石形成,腎小管間質(zhì)受損,,,,,,,,,,,,,纖維化、鈣化,,,,,,系膜細(xì)胞（MSC）增殖,,,,,,,,,,,,,,腎組織結(jié)構(gòu)改變,,腎組織結(jié)構(gòu)改