慢性腎臟病診治新常態(tài)描述

1、慢性腎臟病診治新常態(tài),,人類社會(huì)的發(fā)展 成就與挑戰(zhàn),,,世界的城市化進(jìn)程,,糖尿病和高血壓:導(dǎo)致ESRD主要原因,進(jìn)入透析的患者的初步診斷分類,Glomerulonephritis,13%,Other,10%,United States Renal Data System. Annual data report. 2000.,,,,,No. of patients,Projection,95% CI,0,100,200

2、,300,400,500,600,700,,,,,R2=99.8%,243,524,281,355,520,240,,,,,,,,,,,,,,No. of dialysis patients,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0 600 1200 1800 2400,Rate per million population,Taiwan,United st

3、ates,Japan,Shanghai,Turkey,Korea,HK,Germany,Finland,prevalence of ESRD ,2007,1.Taiwan 2,2882.Japan 2,0603.USA 1,6984.Germany 1,1148.Canada 1,0379.HK 1,02714.Korea 97328.Malasia 69036.Shang

4、hai 44737.Thailand 420,USRDS 2009,,Canada,Thailand,,Malaysia,Chinese Society of Blood Purification(CSBP) ESRD Registration Program,End of 2007 End of 2008ESRD patients 65,047

5、 102,863On HD/PDPoint 51.7pmp 79.1pmpprevalence,,,,,,52.9%,,Zou L and wang M for the Chinese Society of Blood Purification Clinical Nephrology,Vol.73-Suppl.1/2010,27/31(87%)provi

6、nces responded to this surveyThere were big regional&provincial differences,China:ESRD Growth Rate to Exceed That of Population,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2020,2000,2002,2004,2006,2008,2010,2012,2014

7、,2016,2018,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ACTUAL,,PROJECTED,0.7%per yearpopulation,1.0-1.2%per yearESRD patients,300,000,250,000,200,000,150,000,100,000,50,000,0,1,150,000,000,1,200,000,000,1,250,000,000,1,300,000,000,1,350

8、,000,000,1,400,000,000,1,450,000,000,Total pappulation,ESRD patients,,Smith DH et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15:1363.Collins AJ et al. Am J Kidney Dis. 2008; 51: S1,美國(guó)CDK的醫(yī)療人群，占醫(yī)療總預(yù)算的24%。中國(guó)一位尿毒癥透析患者，一年的醫(yī)療費(fèi)10萬(wàn)元。尿毒癥患者，只

9、是CKD患者的冰山一角。CKD患者的醫(yī)療費(fèi)用？？,2009 KDIGO倫敦研討會(huì)：Prognosis Matters,http://www.kdigo.org/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php,——Andrew S. Levey, MD波士頓塔夫茨新英格蘭醫(yī)學(xué)中心腎臟科主任、教授NKF臨床實(shí)踐指南發(fā)展和執(zhí)行中心主席KDIGO 2009倫敦研討會(huì)計(jì)劃委員會(huì)主席KD

10、OQI 2004CKD高血壓和降壓藥物指南工作組主席KDOQI 2002CKD臨床實(shí)踐指南工作組主席,,2002 從 DOQI 到 KDOQI指南 : 從終末期腎病到CKD全程管理,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002;39(2 Suppl 1):S1-266.,...為提高所有腎病患者的預(yù)后,包括最早期的腎臟損害,各個(gè)進(jìn)展階段，到腎衰的患者...1999年NKF啟動(dòng)指南制

11、定新篇章，即將指南的范圍擴(kuò)大到包括全程的腎臟疾?。瓺 for “dialysis” was changed to D for “disease”,CKD概念的進(jìn)展,從KDOQI到KDIGO:什么需要改變？新的研究新的資料新的視野,2005 KDIGO修訂CKD分期的目的：同樣致力于改善CKD患者預(yù)后,KDIGO成立的使命：改善全球CKD預(yù)后,2004年11月KDIGO第一次國(guó)際研討會(huì)探討CKD定義和分期，2005年發(fā)表聲明修訂C

12、KD分期：“Development, dissemination, and implementation of clinical practice guidelines are means to improve outcomes of CKD.”,2.Levey AS, et al. Kidney Int 2005;67(6):2089-100.,1.http://www.kdigo.org/,2009 KDIGO倫敦研討會(huì)：The

13、Debate Should Be About Prognosis,Prognosis,,,,,,CKD的主要轉(zhuǎn)歸？,CKD檢測(cè)有哪些進(jìn)展(eGFR，白蛋白尿)？,決定預(yù)后的主要因素是什么(eGFR，白蛋白尿，其他)？,目前CKD分期標(biāo)準(zhǔn)是否需要增加與預(yù)后有關(guān)的因素？,現(xiàn)有的CKD定義和分期是否應(yīng)該修改？,Eckardt KU, et al. Am J Kidney Dis 2009;53(6):915-20.,2009 KDIGO研討會(huì)

14、關(guān)于CKD定義分期系統(tǒng)的重要變化之一：判斷CKD預(yù)后的終點(diǎn)在全因死亡的基礎(chǔ)上增加心血管死亡,http://www.kdigo.org/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php,,在全因死亡的基礎(chǔ)上增加CV死亡，腎臟終點(diǎn)在終末期腎?。‥SRD）的基礎(chǔ)上增加進(jìn)展性腎病和急性腎損傷（AKI）,,http://www.kdigo.org/meetings_events/CKD_Contr

15、oversies_Conference.php,2009 KDIGO研討會(huì)關(guān)于CKD定義分期系統(tǒng)的重要變化之二： 在GRF分期基礎(chǔ)上增加白蛋白尿分期,,,,,,,,,,,,,,,Glomerular Damage,PLASMA PROTEINS,,,Lysosomal rupture,Tubular Epithelium,MacrophageInfiltration,,NH3,Activated complement,,,Cyt

16、okinesPDGFTGF?,,,Fibroblastactivation,ECM,,,Interstitium,Transferrin iron,,cytotoxicity,,MCP-1LipidsET-1RANTES,,CytokinesPDGFET-1\CTGF,,,,Albumin,,Fatty acids,,,cytotoxicity,LipoproteinsLDLHDL,,Complement,,Vaso

17、constriction,Ischemia,,,,,蛋白尿在腎臟病進(jìn)展中的作用,Burton G AJKD 1996;27(6):765-775,AGEs,,NFkB,CKD患者尿白蛋白水平與ESRD、CV死亡及非CV死亡均顯著相關(guān),10年ESRD危險(xiǎn)比,HUNT 2研究：ESRD,Hallan SI, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20(5):1069-77.Hillege et al. Circu

18、lation 2002;106(14):1777–82.,65589名成人受試者，隨訪10.3年,非CV死亡,CV死亡,PREVEND研究：CV及非CV死亡,40548名成人受試者，中位隨訪961天,,2009 NKF和FDA研討會(huì)：“正?！卑椎鞍啄虿⒉徽＃瑧?yīng)關(guān)注更早期白蛋白尿,Levey AS, et al. Am J Kidney Dis 2009;54(2):205-26.,,,“高值白蛋白尿”取代“微量白蛋白尿”,,,,“

19、極高值白蛋白尿”取代“大量白蛋白尿”,NKF和FDA研討會(huì)在原來(lái)處于“正常”范圍（<30mg/d）的白蛋白尿中增加了“低值白蛋白尿（10-29mg/d）”的定義，將人們關(guān)注的視線從“微量白蛋白尿” 往前轉(zhuǎn)移，表明了NKF和FDA對(duì)于更早期白蛋白尿的關(guān)注和重視！,增加“低值白蛋白尿”的定義,,,,以往被定義為“正?！卑椎鞍啄蛩?http://www.kdigo.org/meetings_events/CKD_Controvers

20、ies_Conference.php,2009 KDIGO研討會(huì)關(guān)于CKD定義分期系統(tǒng)的重要變化之三： CKD 3期分為2個(gè)亞期（GFR 30-44及45-59ml/min/1.73m2）,,http://www.kdigo.org/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php,2009 KDIGO研討會(huì)關(guān)于CKD定義分期系統(tǒng)的重要變化之四：在分期的基礎(chǔ)上強(qiáng)調(diào)根據(jù)病因（如已知）進(jìn)

21、行分類,,,,CKD發(fā)展模式圖的演變預(yù)示CKD干預(yù)策略的轉(zhuǎn)變--進(jìn)展，但同時(shí)可逆轉(zhuǎn),Conceptual Model for CKD——2002 KDOQI Guidelines,Conceptual Model for CKD (revised)——Levey AS. Am J Kidney Dis 2009,2009 KDIGO 倫敦研討會(huì)：Is CKD treatable? CKD的治療干預(yù),http://www.kdigo

22、.org/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php,RAS阻斷治療的發(fā)展,,我國(guó)腎臟內(nèi)科應(yīng)用RASI簡(jiǎn)史,RASI 在我國(guó)腎內(nèi)科的應(yīng)用簡(jiǎn)史：1982 國(guó)產(chǎn)巰甲丙脯酸應(yīng)用于腎病高血壓治療1985 卡托普利(進(jìn)口)于中國(guó)上市, 應(yīng)用于腎科1994 貝那普利(洛汀新)于中國(guó)上市, 應(yīng)用于腎科1997 福辛普利(蒙諾)于中國(guó)上市,其他ACEI的登陸……1998 全球第一個(gè)

23、治療高血壓的血管緊張素受體拮抗劑（AIIA）科素亞在中國(guó)上市1999 代文引入中國(guó)市場(chǎng) ，隨后安博維的到來(lái)2002 美卡素進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，其他ARB……ACEI在腎科應(yīng)用適應(yīng)證的演變：1995前　治療合并腎臟病的高血壓1995后　治療有或無(wú)高血壓的腎臟病,心血管和腎臟保護(hù)：RASI 的作用不僅僅是控制血壓,高血壓,內(nèi)皮功能紊亂,,新發(fā)糖尿病和代謝綜合癥,,心血管和腎臟保護(hù),蛋白尿加劇和腎臟損害,,心臟和結(jié)構(gòu)改變,,,,BP

24、-依賴效應(yīng),,,,,AII-介導(dǎo)效應(yīng),AII-介導(dǎo)效應(yīng),Volpe M, et al. Int J Cardiol Pract 2007; in press,,,G F R,TIME,,無(wú)干預(yù),,DD型ACEI治療,,,I D or I I 型ACEI治療,,,停ACEI,ARB/ACEI延緩慢性腎衰的進(jìn)展,,ARB治療,阻斷腎素血管緊張素系統(tǒng)有利於腎臟疾病的臨床驗(yàn)證,APRILREINRENNALIDNTIRMA-2

25、LEWISCORPORATIVEDETAIL,Risk reduction of ESRD achieved by angiotensin-converting enzyme inhibition or angiotensin receptor blockade versus placebo plus conventional treatment in large, prospective trials in patients wi

26、th and without diabetes and overt nephropathy.,Laverman: J Am Soc Nephrol, Volume 15(1) Supplement 1.January 2004.S64-S70,,Strippoli et alBMJ 2004;329:828-39Meta-analysis of ACEI &ARB trials in people withdiab

27、etic nephropathy on all cause mortality renal outcomesRenal outcomes* & ACEI* Progression from micro - to macroalbuminuria,,,Strippoli et alBMJ 2004Meta-analysis of ACEI &ARB trials in people wi

28、thdiabetic nephropathy on all cause mortality renal outcomesRenal outcomes* & ARB,,Progression from micro - to macroalbuminuria,RASI能預(yù)防新發(fā)糖尿病腎病嗎？,RASI預(yù)防微量白蛋白尿的發(fā)生,DIRECT-RP和RASS研究:RASI不能預(yù)防糖尿病腎病？,RASS研究與安慰劑相

29、比，依那普利及氯沙坦并不降低血壓和尿白蛋白均正常的1型糖尿病患者的微量白蛋白尿發(fā)生率,DIRECT-RP研究與安慰劑相比，坎地沙坦并不降低糖尿病患者微量白蛋白尿發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),5231例正常白蛋白尿的糖尿病患者，隨機(jī)接受坎地沙坦或安慰劑治療。至少隨訪4年。,285例血壓正常、微量白蛋白正常范圍的1型糖尿病患者，將其隨機(jī)分為氯沙坦組（100mg/d）、依那普利組（20mg/d）及安慰劑組，隨訪5年,,Bilous R, et al. Ann

30、Intern Med 2009;151(1):11-20.Mauer M, et al. N Engl J Med 2009;361(1):40-51.,研究啟示,對(duì)于2型糖尿病伴危險(xiǎn)因素(如高血壓,高血脂), ARB或ACEI 可以預(yù)防新發(fā)微量蛋白尿的發(fā)生對(duì)于低危的糖尿病患者(如血壓正常), ARB 或ACEI并不降低糖尿病患者微量 白蛋白尿發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),,如何使RAS抑制效果最佳？,劑量聯(lián)合應(yīng)用其它靶環(huán)節(jié),,平均動(dòng)脈壓(MA

31、P)mmHg,,,,,,,,,,,,,推薦降壓劑量,可耐受的最佳腎保護(hù)劑量？,120110100 90 80,,Laverman GD, et al. Kidney Int 2005; 94Suppl, S54-59,劑量增加,,推薦降蛋白尿腎保護(hù)劑量,使降壓療效最大化, 以蛋白尿達(dá)標(biāo)為標(biāo)準(zhǔn), 探索可耐受的最大腎保護(hù)劑量,正確使用ARB兼顧血壓和蛋白尿達(dá)標(biāo)？,,厄貝沙坦300mg降低尿蛋白,有效劑量300mg（初始降壓

32、劑量的2倍）,,相對(duì)基線改變 %,,,,,,,,,,,,9%,-6%,-46%,3,6,12,18,24,20,10,0,-10,-20,-30,-40,-50,,,,N Engl J Med 2001;345:870-8,安慰劑,伊貝沙坦 300 mg,伊貝沙坦 150 mg,,隨訪（月）,,,,,,,NS,P<0.001,BP目標(biāo)值： 135/85mmHg,使用腎保護(hù)劑量的理由,氯沙坦和ACEI治療非糖尿病蛋白尿的交叉研究

33、,,45,Hypertension. 2002;39:129,腎臟局部RAS活力遠(yuǎn)較系統(tǒng)RAS活力強(qiáng),間質(zhì)液,血漿,腎臟,對(duì)照組 依那普利 1 7.5,血漿ACE活性,腎臟ACE活性,,,,,,,,,Ang IAng II,,,,,,,,,,(mmol/L or pmol/g),p<0.01,0,1,2,3,4,,,,,,,,,,,,,,,,,*,*,*,*,80,60,40,20,0,2.0,1.0,

34、1.5,0.5,0,對(duì)照組 依那普利 1 7.5,TGF-β1mRNA的表達(dá),由AngⅡ結(jié)合AT1-R觸發(fā)并通過(guò)細(xì)胞內(nèi)炎癥徑路而增生的炎癥細(xì)胞，反過(guò)來(lái)又會(huì)產(chǎn)生AngⅡ和促進(jìn)AT1-R的表達(dá)，這樣就建立了一種正反饋的惡性循環(huán)。試驗(yàn)表明大劑量的ARB能更有效地打斷這種循環(huán)，從而有效地起到阻止腎纖維化的作用。,*p<0.05 vs 160 mg; **p=0.021 vs. 160 mg,Hollenberg N

35、K, et al. J Hypertens 2007;25:1921?6,–25%,–57%,–66%*,30周時(shí)BP<130/80mmHg患者的UAER較基線的中位變化 (%),12%,19%,30周時(shí)UAER<20 ?g/min 的患者比例 (%),24%**,大劑量纈沙坦更顯著降低蛋白尿,纈沙坦160 mg,纈沙坦320 mg,纈沙坦640 mg,纈沙坦160 mg,纈沙坦320 mg,纈沙坦640 mg

36、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,,,

37、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,,,,,,,,,n=44,n=32,n=32,n=131,,n=130,n=130

38、,腎保護(hù)劑量的新知,劑量依賴性每種藥可能不同大多數(shù)2-4倍,如何使RAS抑制效果最佳？,劑量聯(lián)合應(yīng)用其它靶環(huán)節(jié),ARB聯(lián)合ACEI 是否可提高腎保護(hù)的效果?,,CKD時(shí)聯(lián)合使用ACEI與ARB的理論基礎(chǔ),Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,,,,,,,肽鏈內(nèi)切酶,血管舒張抗增殖,無(wú)活性肽,,Ang-(1-7),,AT(1-7)受體,AT1受體,血管緊張素原

39、,腎素,Ang I,,,,Ang II,AT2受體,AT3受體,AT4受體,血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌,血管舒張抗增殖凋亡,血管完整性 PAI-1,,,,,,,,,,？,,,,ACE,,ACE,,,Ang-(1-7) 和緩激肽：協(xié)同拮抗AngⅡ的不良作用,,,,,,,緩激肽,Ang-(1-7),血管舒張抗增殖纖溶增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激,Ang II,血管收縮增殖纖溶減弱氧化應(yīng)激,升高,Pepine CJ. Vas

40、cular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,CALM 研究ARB和ACEI治療糖尿病微量蛋白尿研究,,,CALM: 結(jié)果,,,,,ARB16 mg odn=42,ACEI20 mg odn=43,ARB16 mg od+ACEI20 mg odn=46,ARB16 mg odn=49,ACEI20 mg odn=46,ARB16 mg od+ACEI20 mg odn=49,

41、0-10-20-30-40-50-60,,,,,,,,,,,,,,,,,,UACR%,,,P=0.04,,,,,,,,DBPmm Hg,,,P<0.001,P<0.001,,,,,,,,,,,,0-5-10-15-20,24周治療后尿白蛋白/肌酐比(UACR)的降低以及舒張壓(DBP)的降低 聯(lián)合治療組中前12周接受單藥治療,,,,ONTARGET試驗(yàn)計(jì)劃,The ONT

42、ARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:52–61,Because of an extraordinary effort by investigators in 40 countries, it was possible to complete recruitment for the ONTARGET study in May 2003, seven months ahead

43、 of the scheduled timeline. The ONTARGET trial currently recruited 25,621 patients.,研究設(shè)計(jì),*,?,*計(jì)劃例數(shù)。實(shí)際=25,620,? 計(jì)劃例數(shù)。實(shí)際=5,926,篩查,隨機(jī)化（n=23,400）*,隨機(jī)化（n=6,000）?,第6周隨訪,第6周隨訪,每6月隨訪一次，共5.5年,每6月隨訪一次，共5.5年,雷米普利10 mg／日+安慰劑,安慰劑

44、,美卡素80 mg／日+安慰劑,美卡素80 mg／日,美卡素80 mg／日+雷米普利10 mg／日,ONTARGET試驗(yàn)計(jì)劃,主要復(fù)合心血管終點(diǎn)：心血管死亡非致命性心肌梗死非致命性卒中因充血性心衰而住院,The ONTARGET Trial Progamme protocol,主要終點(diǎn),ONTARGET試驗(yàn)計(jì)劃,新診斷為充血性心衰心血管血運(yùn)重建術(shù)新發(fā)糖尿病認(rèn)知能力下降／癡呆新發(fā)房顫腎病,The ONTA

45、RGET Trial Progamme protocol,次要終點(diǎn),ONTARGET: 三組主要終點(diǎn),隨訪時(shí)間（年）,The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:1547-59.,Secondary and Other Outcomes. Ramipril Telmisartan

46、 Combination Therapy Telmisartan Combination Therapy Outcome (N = 8576) (N = 8542) (N = 8502) vs. Ramipril vs. Ramipril

47、 number (percent) relative risk (95% CI)Revascularization 1269 (14.8) 1290 (15.1) 1303 (15.3)

48、 1.03 (0.95–1.11) 1.04 (0.97–1.13)Hospitalization 925 (10.8) 954 (11.2) 952 (11.2) 1.04 (0.95–1.14) 1.04 (0.95–1.14) for anginaWorsening or 567 (6.6)

49、 536 (6.3) 538 (6.3) 0.95 (0.84–1.07) 0.96 (0.85–1.08)new anginaNew diagnosis 366 (6.7) 399 (7.5) 323 (6.1) 1.12 (0.97–1.29)

50、0.91 (0.78–1.06)of diabetes*Any heart failure 514 (6.0) 537 (6.3) 478 (5.6) 1.05 (0.93–1.19) 0.94 (0.83–1.07)New atrial fibrillation? 570 (6.9) 550 (6.7)

51、 537 (6.5) 0.97 (0.86–1.09) 0.96 (0.85–1.07)Renal impairment? 871 (10.2) 906 (10.6) 1148 (13.5) 1.04 (0.96–1.14) 1.33 (1.22–1.44)§Renal failure

52、 48 (0.6) 52 (0.6) 65 (0.8) 1.09 (0.74–1.61) 1.37 (0.94–1.98)requiring dialysis,,,* The numbers of patients included in this analysis were 5427 in the ramipril grou

53、p, 5294 in the telmisartan group, and 5280 in the combination-therapy group.? This category includes only patients who did not have atrial fibrillation at baseline: 8296 in the ramipril group, 8259 in the telmisartan gr

54、oup, and 8218 in the combination-therapy group.? No specific definitions were used. A determination of renal impairment was based on the clinical investigator’s report of an event that led to the discontinuation of a st

55、udy drug.§ P<0.001.Copyright ©,n engl j med 358;15 www.nejm.org april 10, 2008,ONTARGET: Secondary and other endpoints,RevascularisationHospitalisation for anginaWorsening or new angina New diagnosis o

56、f diabetes Any heart failureNew atrial fibrillation Renal impairment Renal impairment requiring dialysis,Risk Ratio(95%),,,,,,,,,Favors Ramipril+Telmisartan,Favors Ramipril,1.04 (0.97–1.13)1.04 (0.95-1.14)0.96 (

57、0.85-1.08)0.91 (0.78-1.06) 0.94 (0.83-1.07)0.96 (0.85-1.07)1.33 (1.22-1.44)1.37 (0.94-1.98),,,,,,,,The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:1547-59.,,,,,,-10% +10%,討論,怎樣正確理解ONTARGET研究的腎臟次要終點(diǎn)結(jié)果？對(duì)于心血管高危病人

58、，ARB+ACEI的聯(lián)合治療需要注意哪些問(wèn)題？,ONTARGET研究對(duì)象不是腎臟病,以心血管高危的老年患者為研究對(duì)象,并不是CKD患者;85%患者有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病69%為高血壓患者38%患者患有糖尿病,心血管病變對(duì)腎臟的危害,－－伴有嚴(yán)重心血管病變的病例全身血管病變可以造成血管調(diào)節(jié)功能障礙，以至血流動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)不良心臟功能不良可能導(dǎo)致腎臟灌注不良,Ontarget研究病例中不能排除腎動(dòng)脈狹窄的存在,冠心病的病人在做冠

59、脈造影的同時(shí)做腎動(dòng)脈造影,發(fā)現(xiàn)有20% 的病人同時(shí)存在腎動(dòng)脈粥樣硬化(狹窄程度大于50%,當(dāng)狹窄程度大于60%時(shí)方開始有臨床表現(xiàn))具有外周血管動(dòng)脈粥樣硬化的病人作腎動(dòng)脈造影顯示70%同時(shí)有腎動(dòng)脈狹窄但Ontarget研究中腎臟MRI血管造影等資料缺乏,事實(shí)上，T+R組比R組降蛋白尿要明顯,Lancet 2008:372:547,Ontarget研究亞組分析,,對(duì)蛋白尿的影響,大劑量ACEI＋大劑量ARB的應(yīng)用證據(jù)：大劑量纈沙坦在大

60、劑量賴諾普利的基礎(chǔ)上進(jìn)一步顯著降低微量白蛋白尿,VALERIA研究：133例高血壓合并微量白蛋白尿患者，隨機(jī)接受賴諾普利40mg、纈沙坦320mg或纈沙坦/賴諾普利320/20mg治療30周,*P=NS vs 賴諾普利或纈沙坦/賴諾普利**P=0.029 vs 賴諾普利,–41%,–51%*,–62%**,UAER較基線幾何平均變化率 (%),MAU恢復(fù)至正常尿蛋白的患者比例 (%),賴諾普利20mg,纈沙坦320 mg,纈沙坦/

61、賴諾普利320/20mg,,,,,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,,,,,,,,,,,17%,,,,31%#,38%##,#P=NS vs 賴諾普利或纈沙坦/賴諾普利##P=0.034 vs 賴諾普利,賴諾普利20mg,纈沙坦320 mg,纈沙坦/賴諾普利320/20mg,,49項(xiàng)聯(lián)合治療Meta分析： 雙重阻斷RAS：與單

62、用ARB相比，蛋白尿進(jìn)一步降低25% 與單用ACEI相比，蛋白尿進(jìn)一步降低22%,Ann Intern Med. 2008;148:30-48,—— 結(jié)論支持RASS雙重阻斷!,,如何使RAS抑制效果最佳？,劑量聯(lián)合應(yīng)用其它靶環(huán)節(jié),,治療24周，仍有白蛋白尿的患者比例,最大推薦劑量RAS抑制劑治療糖尿病腎病，66%患者尿蛋白未恢復(fù), 5%患者進(jìn)展為臨床顯性蛋白尿,n=195,n=194,n=2

63、01,n=195,n=194,n=201,進(jìn)展為臨床顯性蛋白尿的患者比例,安慰劑,厄貝沙坦150mg,厄貝沙坦300mg,安慰劑,厄貝沙坦150mg,厄貝沙坦300mg,Parving HH, et al. N Engl J Med 2001;345:870-8,,RAS抑制劑治療糖尿病腎病, 仍有33%-44%的患者發(fā)生腎臟終點(diǎn)事件,,,,,,,,,,40,50,30,20,10,0,12,24,36,48,% 發(fā)生終點(diǎn)事件

64、,,,安慰劑,氯沙坦,RR 降低16%p=0.024,月,聯(lián)合腎臟終點(diǎn)事件 (RENAAL),殘余風(fēng)險(xiǎn),43.5%,聯(lián)合腎臟終點(diǎn)事件 (IDNT),,6,12,18,24,30,36,42,48,,,,,,50,40,30,20,10,,,,厄貝沙坦,氨氯地平,安慰劑,月,RR p 值I vs P 0.80 0.024I vs A 0.77 0.006A vs P 1.04 ns

65、,% 發(fā)生終點(diǎn)事件,0,殘余風(fēng)險(xiǎn),32.6%,Brenner et al. N Engl J Med 2001;345:861–869. 2. Lewis et al. N Engl J Med 2001;345:851–860,聯(lián)合腎臟終點(diǎn)：血肌酐倍增，終末期腎病和全因死亡,,,RAS抑制劑治療非糖尿病腎?。↖gAN） 平均尿蛋白排泄仍有1.23g/天 (HKVIN),尿蛋白（g/天）,周,0 12

66、 24 52 76 104,32.521.510.5,安慰劑,纈沙坦,P<0.001,Li PK. Am J Kid Dis 2006;47:751-60.,多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，入組109例中國(guó)IgA腎病患者,,,,,,盡管接受ARB治療,糖尿病腎病的高血壓患者腎功能下降的速度仍然較快,G

67、FR的平均下降速度 (mL/min/1.73m2/yr),?6,0,?2,?4,?8,,,,,RENAAL2,IDNT3,隨著年齡增長(zhǎng)，GFR的正常下降速度,,,1.Weber & Giles, Rev Cardiovasc Med 2006;7(2):45–54.2. Brenner et al. NEngl J Med 2001;345:861–869. ; 3. Lewis et al. N Engl J Med 20

68、01;345:851–860.,,伴腎臟病的高血壓患者血壓達(dá)標(biāo)率低,達(dá)標(biāo)血壓：糖尿病或腎病患者血壓<130/80mmHg，其他患者<140/90mmHg,全國(guó)22個(gè)城市，100家三甲醫(yī)院，共入組5186例患者,血壓達(dá)標(biāo)率,胡大一等.中華心血管病雜志.2010;38: 230-238,n=812,n=1139,n=1891,n=936,,目前的RAS抑制劑是否已經(jīng)足夠？,進(jìn)一步的阻斷RAS可能有更好的腎臟保護(hù)作用,ARB和AC