重癥肌無(wú)力診療,結(jié)合2015版指南

1、重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis/MG）,,Neurology & NeurosurgeryWard 3,中國(guó)指南2015,,,,,重癥肌無(wú)力是神經(jīng)肌肉接頭處的煙堿乙酰膽堿受體受到抗體介導(dǎo)的侵襲或Musk抗體而引起的一種神經(jīng)肌肉傳遞功能缺失。 本病的特征是波動(dòng)性肌無(wú)力，經(jīng)膽堿脂酶抑制劑可以改善,經(jīng)典教科書(shū)介紹,December 22.—Great improvementJanuary 17,1891.

2、—She is slightly worse. The tongue appears atrophied. During the next month fluctuations in severity of the symptoms occurredFeb, 1891—Is much worse again. She now has ptosis, diplopia, difficulty in mastication, and at

3、rophy of the masseters. The movements of the soft palate are sluggish; speech is nasal … the voice is weak, especially after lengthy speech. There is great weakness and fatigue in the legs…. Improvement again occurred b

4、ut later she became worse and died suddenly on the night of April 24….,Erb W. Zur casuistic der bulba¨ren La¨hmungen. Arch Psychiat 1891;9:325.,,,,,1672年，牛津醫(yī)生Thomas Willis描述了一名構(gòu)音障礙的女性病人1879年，德國(guó)醫(yī)生Wilheim Erb描

5、述了一種“新的球麻痹綜合征”，表 現(xiàn)為咀嚼費(fèi)力，頸肌抬舉困難而無(wú)肌肉病變的特點(diǎn) 1893年，Samuel Goldflam第一次用“myasthenia gravis”描述此病，并發(fā)現(xiàn)肌肉在休息后改善，疲勞后加重 1935年，波士頓Henry Viets診斷了第一例

6、重癥肌無(wú)力,,,,肌無(wú)力分布,最常見(jiàn)為眼外肌，40%為眼肌首先受累，85%最終累及眼肌。可單側(cè)或雙側(cè)，眼瞼下垂和復(fù)視；其次是面肌和口咽肌，出現(xiàn)構(gòu)音障礙，吞咽困難。肢體和頸肌。不單獨(dú)累及肢體。,癥狀,肌無(wú)力癥狀波動(dòng)性，勞累性無(wú)力，休息后好轉(zhuǎn)，晨輕暮重。變化有時(shí)和體力活動(dòng)有關(guān)，即易疲勞性。肌無(wú)力癥狀逐漸出現(xiàn)和加重，而非突然的癱瘓?；颊咧髟V一般為無(wú)力，而非疲勞感。對(duì)膽堿能藥物反應(yīng)：可見(jiàn)到癥狀的改善。

7、 為確診的一部分。,查體和常規(guī)檢查,生命體征和全身體檢基本正常。神經(jīng)系統(tǒng)查體取決于無(wú)力的分布。最常見(jiàn)為眼瞼下垂，眼肌無(wú)力時(shí)可有復(fù)視或動(dòng)眼受限。可有吞咽或肢體無(wú)力的表現(xiàn)。感覺(jué)正常，反射保留。長(zhǎng)期重癥病人有肌肉萎縮。疲勞試驗(yàn)：眼瞼、肢體血尿常規(guī)、腦脊液常規(guī)檢查正常,發(fā)病機(jī)制,疲勞現(xiàn)象重復(fù)神經(jīng)電刺激：低頻遞減現(xiàn)象如前膜病變，則有高頻遞增,一、AChR 抗體 是MG的致病抗體，作用于突觸后膜的AchR主要成分為IgG1和

8、IgG3，使補(bǔ)體激活，通過(guò)C3和C9形成免疫復(fù)合物，導(dǎo)致突觸后膜溶解。吸引淋巴細(xì)胞，破壞后膜結(jié)構(gòu)約30%-50%的單純眼肌型MG患者可檢測(cè)到AChR抗體, 約80%-90%的全身型MG患者可檢測(cè)到AChR抗體?？贵w檢測(cè)陰性者不能排除MG的診斷,血清學(xué)檢查,目前最佳；優(yōu)于細(xì)胞免疫法敏感性85%，特異性接近100%測(cè)定范圍0-2000ummol/L（<0.4）個(gè)體之間無(wú)比較性，但隨著病情好轉(zhuǎn)，滴度下降可至正常反映體液免疫紊

9、亂水平部分患者胸腺瘤手術(shù)后滴度下降,放射免疫法AchRab,二、抗骨骼肌特異性受體酪氨酸激酶( 抗-MuSK) 抗體: 是神經(jīng)肌肉接頭發(fā)育必需的神經(jīng)源性蛋白受體組成成分，由運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元產(chǎn)生的，誘導(dǎo)AchR集聚于突觸后膜MuSK抗體減少突觸后膜的MuSK數(shù)目，并阻礙AchR聚集MuSK-MG的患者累及球部肌肉多，呼吸衰竭發(fā)生多，新斯的明試驗(yàn)及RNS陰性率高，對(duì)胸腺手術(shù)療效不佳，對(duì)激素和免疫抑制劑治療效果不佳MuSK-MG發(fā)現(xiàn)肌肉線

10、粒體的損害MuSK抗體成分主要是IgG4，發(fā)揮抗炎作用,1)特征性病史和體格檢查2)新斯的明試驗(yàn)：1.5-2.0mg和0.5-1.0mg阿托品，肌肉注射，15min間隔，觀察1-2h記錄肌肉的改善情況。眼肌的陽(yáng)性率最高（需除外顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、眼肌營(yíng)養(yǎng)不良、CPEO等）輔助檢查包括AchRAb，RNS，胸部CT，SFEMG，甲功等，但都不作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。,診斷—臨床診斷,高滴度的抗體支持診斷，但正常滴度不能排除診斷重復(fù)神經(jīng)電刺激和單纖

11、維肌電圖有助于診斷胸腺CT發(fā)現(xiàn)胸腺病變則有助于診斷 檢查項(xiàng)目 特異性 敏感性乙酰膽堿受體抗體 高 70-87%重復(fù)神經(jīng)刺激 中 55-77%單纖維肌電圖 低 77-100%,診斷—臨床診斷,鑒別診斷,1）診斷明確后對(duì)癥治療：抗膽堿酯酶藥物溴吡斯的明 不宜單獨(dú)長(zhǎng)期使用、個(gè)體化2）

12、胸腺瘤或疑似胸腺瘤者近期手術(shù)：準(zhǔn)備行胸腺切除術(shù)時(shí)，最好未用激素或激素減量至可耐受手術(shù)；兒童盡量避免手術(shù)，除非明確的胸腺瘤3）類(lèi)固醇藥物，免疫抑制劑4）丙球或血漿交換（術(shù)前或危象使用）,2006年EHNS指南,溴吡斯的明,Q4h,夜間睡眠不計(jì)嗅吡斯的明最大量 360-480mg無(wú)限加量無(wú)益激素起效后可減停,明確的胸腺瘤應(yīng)盡早手術(shù)術(shù)前避免應(yīng)用類(lèi)固醇胸腺增生不建議手術(shù)，除非不能排除胸腺瘤兒童除非明確的胸腺瘤，否則嚴(yán)禁手術(shù)胸腺

13、瘤手術(shù)后短暫恢復(fù)，但很快復(fù)發(fā)和加重，應(yīng)正規(guī)類(lèi)固醇治療如果已經(jīng)應(yīng)用激素，則在激素減量至30mg以下時(shí)盡快手術(shù)手術(shù)前或術(shù)后擔(dān)心或已有危象跡象時(shí)，可予免疫球蛋白治療,胸腺問(wèn)題,是重癥肌無(wú)力的病因治療,也是根本治療幾乎所有成人和50%兒童終將需要激素治療利是弊的10倍充分取得患者理解和配合,無(wú)死亡率,正常生活,正常生育,正常 工作,最小的激素副作用,皮質(zhì)類(lèi)固醇激素的應(yīng)用,0.5-1.0mg/kg/d開(kāi)始，每日晨服，觀察4周抑酸劑，

14、鉀劑，補(bǔ)鈣劑起效后穩(wěn)定療效2-4周后開(kāi)始減量，4周減一個(gè)劑量單位10-30mg/d(兒童5-15mg/d）后在1-2年內(nèi)減停,,,,未起效或未達(dá)到滿(mǎn)意效果，繼續(xù)觀察或加量）,,,如有復(fù)發(fā)，重新加量,建議治療方法—與抗癲癇藥物類(lèi)似,5mg醋酸潑尼松=4mg甲潑尼龍=0.75mg地塞米松,使用糖皮質(zhì)激素期間須嚴(yán)密觀察病情變化，40％-50％的MG患者肌無(wú)力癥狀會(huì)在4-10d內(nèi)一過(guò)性加重并有可能促發(fā)肌無(wú)力危象；同時(shí)應(yīng)注意類(lèi)固醇肌病

15、，補(bǔ)充鈣劑和 雙磷酸鹽類(lèi)藥物預(yù)防骨質(zhì)疏松，使用抗酸類(lèi)藥物預(yù)防胃腸道并發(fā)癥。長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素可引起食量增加、體重增加、向心性肥胖、血壓升高、血糖升高、白內(nèi)障、青光眼、內(nèi)分泌功能紊亂、精神障礙、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、消化道癥狀等，應(yīng)引起高度重視。,起始劑量不夠 5mg-20mg用法不當(dāng) 5mg tid未用對(duì)抗副作用藥物：抑酸劑，鉀劑，補(bǔ)鈣維持時(shí)間不夠：2周就開(kāi)始減量！減量速度過(guò)快：6月內(nèi)減停單純胸腺瘤手術(shù)不能“治愈

16、”重癥肌無(wú)力對(duì)副作用的過(guò)分擔(dān)心：乙肝、結(jié)核、胃潰瘍活動(dòng)期禁止應(yīng)用對(duì)男性生殖無(wú)影響，對(duì)女性建議30mg/d以下劑量可懷孕,容易存在的情況,作為激素的輔助藥物，或激素絕對(duì)禁止的患者胸腺瘤手術(shù)后復(fù)發(fā)的中老年男性首選硫唑嘌呤生育期女性，尤其是年幼女性，禁止應(yīng)用中國(guó)人承受劑量100-150mg服用2周后檢查肝功能和粒細(xì)胞（3%）應(yīng)用2-3年后逐漸減停CTX為次選，證據(jù)不如硫唑嘌呤他克莫司、環(huán)孢素A、嗎替麥考酚酯(驍悉)、抗C

17、D20單克隆抗體(利妥昔單抗)均為個(gè)案報(bào)道，證據(jù)力度不夠,免疫抑制劑,各種治療的起效時(shí)間,插管上呼吸機(jī)丙種球蛋白（考慮經(jīng)濟(jì)狀況）激素應(yīng)用（沖擊或口服）呼吸道管理和營(yíng)養(yǎng)支持,危象的處理,兒童眼肌型較成人全身型易復(fù)發(fā)成人復(fù)發(fā)時(shí)多為眼肌癥狀正規(guī)減量過(guò)程中有復(fù)發(fā)幾率（30%）復(fù)發(fā)后激素可調(diào)至0.25-0.5mg/kg/d，重新開(kāi)始計(jì)量復(fù)發(fā)后激素仍有效,復(fù)發(fā)怎么辦,MG患者慎用的藥物：部分激素類(lèi)藥物，部分抗感染藥物(如氨基糖苷類(lèi)抗生

18、素、喹諾酮類(lèi)等以及二性霉素等抗真菌藥物)，部分心血管藥物(如利多卡因、奎尼丁、β受體阻滯劑、異搏定等)，部分 抗癲癇藥物(如苯妥英鈉、乙琥胺等)，部分抗精神 病藥物(如氯丙嗪、碳酸鋰、地西泮、氯硝西泮等)，部分麻醉藥物(如嗎啡、度冷丁等)，部分抗風(fēng)濕藥物(如青霉胺、氯喹等)。 禁用肥皂水灌腸；注意休息、保暖；避免勞累、受涼、感冒、情緒波動(dòng)等。,其它注意事項(xiàng),眼肌型MG患者中10％～20％可自愈，20％～ 30％始終局限于眼外肌，其余

19、的50％～70％中，絕大多數(shù)患者可能在起病3年內(nèi)逐漸累及延髓和肢體肌肉，發(fā)展成全身型MG。約2/3的患者在發(fā)病1年內(nèi)疾病嚴(yán)重程度達(dá)到高峰，20％左右的患者在發(fā)病1年內(nèi)出現(xiàn)MG危象。肌無(wú)力癥狀和體征在某些條件下會(huì)有所加重，如上呼吸道感染、腹瀉、甲狀腺疾病、懷孕、體溫升高、精神創(chuàng)傷和用影響神經(jīng)肌肉接頭傳遞的藥物等。 隨著機(jī)械通氣、重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)以及免疫抑制劑廣泛應(yīng)用于MG的治療，目前病死率已降至5％以下。,預(yù)后,,正常生活,無(wú)死亡率,正