骨髓源間充質(zhì)干細胞輸注促進STZ誘導的糖尿病大鼠胰腺內(nèi)α細胞向β細胞的轉(zhuǎn)變-糖尿病治療的新模式.pdf

1、糖尿病是嚴重危害人類健康的重大疾病之一,其患病率正逐年增加。胰島β細胞數(shù)量的缺失及胰島功能的受損是糖尿病發(fā)生的中心環(huán)節(jié),如能運用安全可行的方法促進內(nèi)源性β細胞數(shù)量的恢復及胰島功能重建則有望徹底治愈糖尿病。間充質(zhì)干細胞(MSCs)是一類具有無限增殖能力和多向分化潛能的重要的成體干細胞,近年來被廣泛應用于再生醫(yī)學研究領(lǐng)域。在MSCs治療糖尿病的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn),MSCs輸注能有效改善糖尿病個體的高血糖,明顯恢復胰腺β細胞數(shù)量及重建胰島功能,但

2、是迄今為止關(guān)于新生β細胞的明確起源及涉及的可能作用機制卻未被闡明。我們推測:MSCs輸注很可能是通過其分泌效應誘發(fā)了β細胞的原位再生,新生β細胞可能主要來源于殘存β細胞的自我復制或是胰腺內(nèi)其他細胞的轉(zhuǎn)分化。在本研究中,我們采用腹腔單次注射大劑量(65mg/kg,i.p.)鏈脲佐菌素(SHD-STZ)誘導重度β細胞損傷的糖尿病大鼠模型,同時提取同種異體SD大鼠骨髓源間充質(zhì)干細胞(BM-MSCs),將其體外培養(yǎng)擴增至第三代作為移植供源,在S

3、HD-STZ注射后早期(5d)或晚期(21d)分別給予單次足量MSCs輸注,或是給予干細胞培養(yǎng)上清輸注,然后評估胰島β細胞的再生情況,進而尋找新生β細胞的明確起源。在試驗中我們發(fā)現(xiàn),MSCs早期輸注可以明顯并持久的改善STZ誘導的糖尿病大鼠的高血糖,升高血清胰島素及C肽水平,胰島內(nèi)β細胞數(shù)量的增加及胰島紊亂結(jié)構(gòu)的重塑是MSCs輸注治療效應實現(xiàn)的重要原因;胰島內(nèi)α細胞重編程為β細胞是新生β細胞的主要來源,大量共表達α細胞及β細胞特異性標志

4、細胞(glucagon/insulin,glucagon/PDX-1及MafB/insulin雙陽性細胞)的出現(xiàn)被認為是這一轉(zhuǎn)變過程中過渡狀態(tài)的象征。MSCs晚期輸注未能對糖尿病大鼠產(chǎn)生明顯治療效應。此外,早期輸注MSCs培養(yǎng)上清同樣能誘發(fā)過渡狀態(tài)細胞的出現(xiàn),但是卻不能引發(fā)β細胞的明顯再生,降低糖尿病動物的高血糖。我們的研究首次闡明由MSCs輸注引起的大量新生的β細胞主要來源于胰島內(nèi)α細胞的直接轉(zhuǎn)變,MSCs的分泌效應可能是促進這種細胞