MET通路激活誘導(dǎo)胃腸癌細(xì)胞對IGF-1R抑制劑NVP-AEW541耐藥.pdf

1、博士學(xué)位論文M E T 通路激活誘導(dǎo)胃腸癌細(xì)胞對I G F ．1 R 抑制劑N V P ．A E W 5 4 1 耐藥H G F ．i n d u c e dM E T a c t i v a t i o nI e a d s t oI G F 一1R i n h i b i t o r N V P -A E W 5 4 1 r e s i s t a n c ei ng a s t r o i n t e s t i n a lc a

2、 n c e r c e l l s院系： 上海醫(yī)學(xué)院姓名： 劉汝嬌專業(yè)： 腫瘤學(xué)指導(dǎo)教師： 李進(jìn)教授導(dǎo)師組成員：郭偉劍教授朱曉東副教授二零一四年四月博士論文 中文摘要M E T 通路激活誘導(dǎo)胃腸癌細(xì)胞對I G F ．1 R 抑制劑N V P ．A E 訪5 4 1 耐藥中文摘要背景：胰島素樣生長因子受體( I G F ．1 R ) 在多種腫瘤中表達(dá)上調(diào)或激酶活性增加，并介導(dǎo)腫瘤發(fā)展、浸潤、轉(zhuǎn)移及抗凋亡等，這些特性使I G F ．1 R

3、 成為一個很有吸引力的抗腫瘤靶向治療靶點(diǎn)。I G F ．1 R 特異性靶向藥物已經(jīng)通過了早期臨床試驗(yàn)，但是僅有的三項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)因未達(dá)到預(yù)期試驗(yàn)終點(diǎn)而終止，其可能的原因是缺乏有效的療效預(yù)測因子以及患者出現(xiàn)耐藥。我們的研究旨在探索M E T 通路的激活誘導(dǎo)胃腸癌細(xì)胞對I G F ．1 R 抑制劑N V P ．A E W 5 4 1 耐藥的機(jī)制，這將為未來進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)提供理論依據(jù)。方法：使用不同濃度梯度的N V P ．A E W 5 4

4、 1 和H G F 、c r i z o t i n i b 的組合處理胃癌細(xì)胞N C I - N 8 7 和腸癌細(xì)胞H C T - 1 1 6 ，評估其增殖及凋亡情況。為探討耐藥機(jī)制檢測膜受體激活情況以及下游通路節(jié)點(diǎn)的表達(dá)。結(jié)果：M E T 過表達(dá)細(xì)胞系M K N ．4 5 對I G F ．1 R 抑制劑N V P ．A E W 5 4 1 相對不敏感。通過激活下游共同A K T 通路，H G F 激活M E T 后可誘導(dǎo)胃腸癌細(xì)胞對